Ароматазните инхибитори като стандарт в адювантната хормонотерапия на ранния рак на гърдата



01/09/2006
Мнението на специалиста Ароматазните инхибитори, благодарение на по-добрата си ефективност и сравнително по-добрия профил на безопасност, ще заемат своето място като стандарт в адювантната хормонотерапия на ранния рак на гърдата, според анализ, публикуван през август в списание Current Medica-- Research and Opinion* (1). С успешна адювантна хормонотерапия, хормонално чувствителният ранен рак на млечната жлеза е потенциално лечимо състояние, докато при напреднало заболяване, лечението се счита за палиативно, тъй като преживяемостта обикновено е краткотрайна. Предотвратяването на появата на рецидив на заболяването се оказва от решаващо значение в комплексното лечение. Данните, получени от провеждащи се големи мултицентърни проучвания (ATAC, BIG, ITA, IES, ABCSG8, ARNO, MA 17, и ABCSG6a**), постепенно промениха схващането за петгодишното приложение на tamoxifen като оптимално лечение на ранния рак на гърдата при постменопаузални жени. Ароматазните инхибитори превъзхождат тамоксифен и следователно са избор на лечение при рак на гърдата с положителни естрогенни рецептори. При новодиагностицирани постменопаузални жени, ароматазните инхибитори се считат за предпочитана терапия, а при жени вече получаващи тамоксифен трябва да се обсъди преминаване към лечение с ароматазни инхибитори. Петгодишното лечение с ароматазни инхибитори превъзхожда превключването на лечение с ароматазен инхибитор след 2-3 години лечение с тамоксифен, показват наличните в момента данни. Сериозните гинекологични странични явления са по-чести при лечение с тамоксифен. Те утежняват терапията и проследяването на болните и са причина за увеличаване на профилактичните хирургични интервенции за бенигнени състояния. Проучванията ATAC и BIG при постменопаузални жени показват, че anastrozole и letrozole намаляват в по-голяма степен честотата на рецидивите в сравнение с тамоксифен, когато се прилагат като адювантно хормонално лечение при хормонално положителния ранен рак на млечната жлеза. Лечението с анастрозол в проучването АТАC е намалило риска за рецидив с 26% (HR=0.74; 95% CI 0.64-0.87; p=0.0002) в сравнение с тамоксифен при 68-месечно проследяване. Близо половината от рецидивите в групата с тамоксифен са настъпили в първите 2.5 години от лечението. Терапевтичният ефект на анастрозол е продължил и след спиране на лечението (carry-over effect), подобно на ефекта, наблюдаван при тамоксифен. Подобни резултати са получени и в проучването BIG, с приложение на летрозол и 26-месечно проследяване (HR=72; 95% CI 0.61-0.86, p<0.001). Това показва, че анастрозол и летрозол намаляват сигнификантно риска за рецидив на заболяването в сравнение с тамоксифен и трябва да бъдат предлагани на новодиагностицирани болни като начална терапия. Необходимо е да се разграничат двата вида изследвания: проучвания с променяща се стратегия (switching strategy trials) спрямо проучвания с последователна стратегия (sequencing strategy trials), тъй като получените резултати са за различни популации пациенти. Първите включват болни, които отговарят добре на хормонално лечение, като се изключват тези с ранни рецидиви, въпреки лечението с тамоксифен. Двата вида проучвания са свързани с различни клинични решения: прeвключването се отнася до най-доброто лечение за жени приемащи вече адювантно тамоксифен, докато последователните изследвания сравняват стандартната терапия с тамоксифен самостоятелно с последователно приложение на тамоксифен с ароматазен инхибитор. Данните от няколко превключващи проучвания, като ITA, IES, както и комбинираният анализ от ABCSG8 и ARNO 95, показват, че преминаване към лечение с ароматазен инхибитор след 2-3 годишно приложение на тамоксифен, подобрява терапевтичните резултати в сравнение с 5-годишното приложение на тамоксифен. Свободната от събития преживяемост е била значително повишена при преминалите към лечение с ароматазен инхибитор спрямо продължилите лечението с тамоксифен: 65% с анастрозол в проучването ITA (HR=0.35; 95% CI 0.20-0.63; p=0.0002) и 40% с анастрозол в комбинираното проучване ABSSG 8/ARNO 95 (HR=0.60; 95% CI 0.44-0.81; p=0.0009). Това показва, че ароматазните инхибитори са средство за лечение не само на новодиагностицирани, но и на болни получаващи тамоксифен като адювантна хоромонотерапия. До момента няма данни от директно сравняване на последователно адювантно хормонолечение (тамоксифен последван от ароматазен инхибитор) с 5-годишно приложение на ароматазен инхибитор. Резултатите от ABCSG8 не подкрепят последователното лечение. Индиректни сравнения също не са в полза на последователната адювантна хоромонотерапия спрямо 5-годишно приложение на ароматазен инхибитор. Предварителен анализ на данни от ABCSG8 (среден период на проследяване 54.6 месеца, брой болни 2926), което сравнява пет години тамоксифен спрямо две години тамоксифен последван от анастрозол, показва тенденция за по-добра свободна от събития преживяемост за последователната терапия, но липсва статистическа значимост (HR=0.76; p=0.068). Когато този анализ е бил повторен за периода след две години начална терапия (времето когато лечението е превключено към анастрозол) е наблюдавана ясна статистически значима полза за анастрозол (HR=0.63; p=0.01). Предположението, че първоначалното лечение с тамоксифен подобрява ефективността на последващата терапия с ароматазен инхибитор в сравнение с приложение на ароматазен инхибитор при болни, които не са получавали до момента тамоксифен, не се подкрепя от наличните клинични данни. Няма и задоволително обяснение от биологична гледна точка на този феномен. При липса на достатъчно резултати от клинични проучвания, сравняващи директно 5-годишно приложение на ароматазен инхибитор с последователна хормонотерапия, най-добрата оценка се базира на модели за индиректно сравняване въз основа на налични данни. Такъв е моделът на Cuzick и сътр., който предполага, че начална терапия с ароматазни инхибитори в продължение на пет години е по-ефективна в сравнение с превключваща терапия с ароматазни инхибитори след 2-3 години лечение с тамоксифен. Оптималната продължителност на адювантната терапия с тамоксифен е пет години и този период е възприет за стандарт при адювантната терапия. Оптималната продължителност на първична терапия с ароматазен инхибитор все още не е определена. Оптималната продължителност за приложение на ароматазен инхибитор при болни с предхождаща терапия с тамоксифен също не е известна, но наличните данни показват, че е налице полза от поне 2-3 години лечение с ароматазен инхибитор след 5-годишно приложение на тамоксифен. Няма данни, че има определена група жени, при които ароматазните инхибитори не са ефективно адювантно лечение. Продължителното наблюдение в проучването ATAC показа, че няма подгрупа болни с хормонално чувствителен рак на млечната жлеза, при която анастрозол да не е ефективен като начална адювантна хоромонотерапия. Съобщаваните гинекологични странични явления са съществено намалени при лечение с ароматазни инхибитори в сравнение с тамоксифен. Повечето гинекологични нежелани реакции при тамоксифен настъпват през първите 2.5 години от лечението и могат да доведат до нежелание за лечение. Хормонотерапията с тамоксифен може да доведе до увеличаване на хирургическите интервенции по повод доброкачествени гинекологични състояния. Естроген-агонистичният ефект на тамоксифен върху здравите ендометриални тъкани увеличава честотата на гинекологичните странични явления. В сравнение с анастрозол, тамоксифен увеличава значимо риска за ендометриален рак при получаващи адювантна хоромонотерапия за рак на млечната жлеза (честота на ендометриален рак съответно 0.8% и 0.2%, р=0.02). Резултатите от ATAC показват значимо увеличаване на честотата на доброкачествени гинекологични странични явления при получаващите тамоксифен в сравнение с тези на анастрозол: -- задебеляване на ендометриума -- вагинално кървене -- вагинално течение -- поява на полипи или фиброиди Мнозинството от тези промени настъпват в първите 2.5 години от 5-годишната терапия с тамоксифен. Честотата на вагиналното кървене при жени, получаващи тамоксифен, е почти двойно по-голяма в сравнение с приемащите анастрозол като начална адювантна хормонотерапия (10.2% и 5.4% за тамоксифен и анастрозол в проучване ATAC при среден период на наблюдение 68 месеца, р<0.0001). Настъпилите гинекологични странични явления могат да доведат до увеличена честота на профилактичните хистеректомии. В проучването ATAC са отчетени четири пъти повече хистеректомии при получаващите тамоксифен в сравнение с лекуваните с анастрозол. От хистеректомиите в групата на тамоксифен 95 от 115 са били по повод бенигнена диагноза, в сравнение с 23 от 30 хистеректомии в групата на анастрозол. Адювантната хоромонотерапия с ароматазен инхибитор може да предотврати не само гинекологичните странични явления в сравнение с тамоксифен, но също така и ненужните хирургични интервенции. Гинекологични странични явления, като диспареуния и вагинална сухота, настъпват по-често при лечение с ароматазни инхибитори, отколкото с тамоксифен и могат да са съществен проблем за болните. Все пак, тези странични явления са много по-малко свързани с появата на рак, в сравнение с вагиналното кървене. Костните проблеми при лечение с ароматазни инхибитори са предвидими и подлежат на контролиране. Рандомизираните клинични проучвания за адювантна хормонотерапия демонстрират значимо увеличен риск за фрактури при използване на анастрозол и летрозол в сравнение с тамоксифен (11.0% и 7.7% за анастрозол при среден период на наблюдение 68 месеца, р<0.0001; 5.7% и 4.0% за летрозол при среден период на наблюдение 26 месеца, р<0.001), което най-вероятно е резултат от повишената костна обмяна. Лекуваните с ароматазни инхибитори са предразположени към загуба на костна минерална плътност и са с по-висок риск за остеопороза. Анализът на резултатите от ATAC показва, че годишната честота на фрактурите при лечение с анастрозол спрямо тамоксифен се увеличава през първите две години, след което настъпва стабилизиране и при спиране на лечението намалява до нива, подобни на тези при тамоксифен. Диагнозата остеопороза се поставя когато костната минерална плътност е намаляла поне с 10% спрямо тази при нормални индивиди. При загуба на костна минерална плътност, изчислена около 2% годишно през първите две години на лечение с анастрозол, жени с нормална костна минерална плътност при започване на лечението не би трябвало да развият остеопороза през петте години на адювантната хормонотерапия с ароматазен инхибитор. Адювантната терапия с ароматазен инхибитор, също така е свързана със значимо увеличен риск за мускулноскелетни странични явления в сравнение с тамоксифен. Данните от ATAC, при среден период на наблюдение 68 месеца, показват увеличен риск съответно с 35.6% и 29.4% за анастрозол и тамоксифен (р<0.0001). Проучването BIG, при среден период на наблюдение 26 месеца, показва увеличен риск съответно с 20.3% и с 12.3% за летрозол и тамоксифен (p<0.001). Мeханизмите, по които ароматазните инхибитори увеличават честотата на артралгията и ставните симптоми, не са известни, поради което настоящият контрол върху тези странични явления се извършва с помощта само на аналгетици. Рисковете от лечение с тамоксифен по отношение на тромбоза на дълбоки вени, инсулт и ендометриален рак се непредвидими при някои пациенти. Докато рискът за фрактури при болни, лекувани с ароматазен инхибитор, може да се мониторира и предвиди, това не важи за риска от най-тежките странични явления, свързани с лечението с тамоксифен, а именно - тромбоза на дълбоките вени, инсулт и ендометриален рак. В проучване ATAC, при среден период на наблюдение 68 месеца, честотата на тези явления, съответно за анастрозол и тамоксифен са били 1.6% и 2.4% (тромбоза на дълбоки вени, р=0.02), 2.0% и 2.8% (исхемични мозъчносъдови явления, р=0.03), и 0.2% и 0.8% (ендометриален рак, р=0.02). Тези данни отразяват може би най-основната разлика между адювантната терапия с тамоксифен и ароматазни инхибитори. Предполага се, че тромбемболизмът, свързан с приложението на тамоксифен, е по-вероятно да се развие при жени с Лайденови мутации в съсирващия фактор V, въпреки че са необходими по-нататъшни проучвания за определяне на големината на този риск. Връзката между коронарната сърдечна болест и приложението на ароматазни инхибитори изисква по-нататъшни проучвания. Няма данни свързани както с тамоксифен, така и с ароматазните инхибитори при болни с предшестваща коронарна сърдечна болест. Няма основания коронарната сърдечна болест да се счита за противопоказание за лечение с ароматазни инхибитори, както и рискът за коронарна сърдечна болест не е бил изключващ фактор в нито едно от проучаванията с ароматазни инхибитори. Наличните данни предполагат, че ароматазните инхибитори или нямат или имат малък ефект върху коронарната сърдечна болест и наличието на коронарна сърдечна болест не трябва да оказва влияние върху предписването на ароматазни инхибитори за адювантно лечение. Необходимо е по-нататъшно проследяване на болните, за да се установи дали има различия между отделните ароматазни инхибитори. Клиничното значение на сравнителните ефекти на тамоксифен и ароматазни инхибитори върху липидния профил и риска за коронарна сърдечна болест е неясно. Приема се, че промени в липидния профил вследствие хормонално влияние не са сигурни предиктори за събития свързани с коронарната сърдечна болест. Но е прието, че тамоксифен има кардиопротективен ефект вследствие на понижаване нивата на общия (р<0.01) и нископлътния липопротеинов (р<0.001) холестерол. От друга страна, тамоксифен повишава значимо нивата на серумните триглицериди (р<0.001). Проучването LEAP сравнява ефекта на ароматазните инхибитори върху липидния профил при здрави постменопаузални жени. След 24-седмично лечение с анастрозол, проучването не установява значими промени върху липидните параметри. В проучване ATAC, след среден период на наблюдение 68 месеца, не се установяват сигнификантни разлики между анастрозол и тамоксифен по отношение на честотата на миокарден инфаркт (съответно 37 и 34 миокардни инфаркта при 3092 и 2094 болни на анастрозол и тамоксифен), сърдечна смърт (съответно 49 и 46 случая при 3092 и 3094 болни на анастрозол и тамоксифен) или исхемична кардиоваскуларна болест (съответно 4.1% и 3.4% за анастрозол и тамоксифен, р=0.1). Артериалните съдови събития (инсулти) се увеличават при лечение с тамоксифен и този увеличен риск налага спиране на лечението с тамоксифен за достатъчно дълъг период преди елективна хирургия. Това може да не е необходимо при терапия с ароматазни инхибитори. Данни от NSABP-P1 - проучване за профилактика на рака на млечната жлеза при здрави жени, получаващи тамоксифен или плацебо, показват тенденция към повишен релативен риск за инсулт при лечение с тамоксифен спрямо плацебо, както и повишен риск за развитие на тромбемболични усложнения на големи венозни съдове. Резултати от ATAC при среден период на наблюдение 68 месеца показват сигнификантно намаление на честотата на инсултите при получаващите анастрозол спрямо тамоксифен (OR 0.70; 95% CI 0.50-0.97; р=0.03), въпреки че все още няма налично сравнение между анастрозол и плацебо. Д-р Красимир Койнов Клиника по онкотерапия МБАЛ "Царица Йоанна", София * Направените изводи се основават на дискусиите на Кръглата маса за рак на млечната жл за в Хюстън, САЩ през декември 2005, в която участваха 24 експерти от САЩ, Великобритания, Франция, Германия, Испания, Италия, Австралия, Швеция, Белгия, Китай и Бразилия. Тези становища могат да послужат на всички, които предписват адювантна хормонотерапия на постменопаузални жени с ранен рак на млечната жлеза ** ATAC - Arimidex', Tamoxifen, Alone or in Combination trial BIG - Breast Internationa-- Group 1-98 study ITA - Italian Tamoxifen Anastrozole trial IES - Intergroup Exemestane Study ABCSG - Austrian Breast and Colorecta-- Cancer Study Group Tria-- 8 ARNO 95 - Arimidex-Nolvadex 95 Nationa-- Cancer Institute of Canada MA 17 trial ABCSG - Austrian Breast and Colorecta-- Cancer Study Group Tria-- 6a Използван източник: 1. Buzdar A., Chlebowski R., Cuzick J., Duffy S. et al. on behalf of the Internationa-- Aromatase Inhibitor Expert Panel. Cur Med Res Opin, 2006, 22, No. 8, 1575-1585 www.ingentaconnect.com/content/libra/cmro