Rimonabant подобрява метаболитните параметри



01/07/2006
Rimonabant повишава HDL-холестерола и адипонектина, намалява триглицеридите и гликирания хемоглобин (HbA1c) при пациенти с диабет тип 2 и инсулина на гладно при пациенти без диабет, като тези ефекти надхвърлят постиганите ползи от понижаване на теглото, показа обединен анализ на едногодишните резултати от четири проучвания в програмата RIO, представен на 55-ата годишна научна среща на Американската колегия по кардиология (ACC)* (1). Около 50% от цялостните благоприятни ефекти на медикамента върху кардиометаболитните рискови фактори са независими от постиганата загуба на тегло. За една година при получавалите rimonabant пациенти, в сравнение с контролите на плацебо, е било регистрирано: по-високо ниво на HDL-холестерола с 45% и на адипонектина с 57%; по-ниско ниво на триглицеридите с 46%, на HbA1c с 55% и на инсулина на гладно с 49%, p<0.001 за всичките сравнения. “Зависимите и независимите от загубата на тегло метаболитни действия на rimonabant могат да се обяснят с физиологията на ендоканабиноидната система и с експресията на канабиноидните рецептори 1 (CB1) в периферните тъкани”, коментира проф. д-р Pi-Sunyer, докладвал резултатите от анализа по време на форума на АСС. Програмата RIO (Rimonabant in Obesity) представлява изследванията: RIO-Lipids (2), RIO-Europe (3), RIO-North America (4) и RIO-Diabetes (5) за ефектите на първия антагонист на канабиноидните рецептори 1 (CB1) върху кардиометаболитните рискови фактори при пациенти с наднормено тегло и нарушена глюкоза на гладно или с диабет тип 2. Rimonabant е първият медикамент от новия клас блокери на канабиноидните тип 1 (cannabinoid type 1 receptor – СВ1) рецептори, които са локализирани в мозъка, но също така и в периферните тъкани, по-специално във висцералната адипозна тъкан. Първоначалните резултати от сериите клинични проучвания Rimonabant при наднормено тегло/затлъстяване и свързани с метаболизма нарушения (Rimonabant In Overweight/Obesity and Related Metabolic Disorders - RIO), включващи над 6600 пациенти в Европа и Северна Америка с наднормено тегло/затлъстяване, от които над 1000 души с диабет тип 2, показаха, че медикаментът води до загуба на тегло и подобряване на метаболитния статус. Участниците в тези многоцентрови рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания са били рандомизирани да получават rimonabant в дозировки 5 mg и 20 mg или плацебо. Главните нежелани лекарствени действия са гадене (при 12.1%), замаяност и диария. Хипогликемия е регистрирана при 5.3% от участниците. Малка част са докладвали и за депресивни разстройства. През февруари FDA и през юни EMEA одобриха приложението на rimonabant (Acomplia на Sanofi-Aventis) като медикамент за лечение на затлъстяване, но не и като средство за намаляване на никотиновата зависимост при отказване от тютюнопушене. Acomplia ще дебютира в аптеките на Великобритания през юли и се очаква до края на годината и в останалите страни на Европейския съюз. Хипотезата за връзка между ендоканабиноидна система и затлъстяването Канабиноидните тип 1 рецептори (СВ1) се експресират в мозъка и в някои периферни метаболитно активни тъкани, като черен дроб и мастна тъкан, и по този начин играят важна роля в патогенезата на затлъстяването и свързаните с него метаболитни нарушения (6, 7). Енергийната хомеостаза се модулира чрез централни и периферни активности на ендоканабиноидната система (ЕС), които участват в контрола на апетита и хранителния прием, акумулирането на мастна тъкан, липидния и глюкозния метаболизъм. EC играе регулаторна роля посредством CВ1 рецепторите, локализирани в периферните адипоцити, стомашночревния тракт и черния дроб и централно в хипоталамуса и мезолимбичната система. Тя сигнализира нуждата от енергиен внос и акумулирането на мастна тъкан, като активира потребността от хранене (Фиг. 1). Хиперактивността на EC води до нарушаване на механизмите на обратна връзка, които поддържат status quo на енергийната хомеостаза. Смята се, че хиперактивирането на ЕС възниква централно и периферно - при лабораторни модели на затлъстяване бяха установени увеличени хипоталамични ендоканабиноидни нива и/или ъпрегулация на адипоцитните CВ1 рецептори. Екзогенните канабиноиди и ендоканабиноидите увеличават приема на храна и натрупването на мастна тъкан чрез активиране на централните СВ1 рецептори. Този феномен е установен при животни и е използван за лечение на модели на кахексия с tetrahydrocannabinol. Ендоканабиноидите (anandamide и 2-arachidonoyl-glycerol ) се свързват с G протеина на СВ1 и СВ2 рецепторите. СВ1 са открити във всички метаболитно активни тъкани и органи като мозък, гастроинтестинален тракт, ентерална нервна система, мастна тъкан, черен дроб, миоцити (експресия на CB1 mRNA), а СВ2 – предимно в имунните клетки в периферията. СВ2 изглежда не участват в енергийната хомеостаза. Блокирането на СВ1 води до загуба на тегло. То се свързва с увеличаване на експресията на адипонектин** в мастната тъкан и на неговите нива в циркулацията. Обратно - активирането на СВ1 рецепторите в черния дроб стимулира синтеза на мастни киселини de novo (при мишки). СВ1 рецепторите са важни за функцията на зрелите адипоцити, но не и на преадипоцитите. Данните от проучване показват силна отрицателна зависимост между експресията на разграждащия ендоканабиноидите ензим в адипозната тъкан FAAH (fatty acide amide hydrolase) и нивата на циркулиращите ендоканабиноиди (анандамид и 2-арахидоноилглицерол). Периферните адипоцити участват в контрола на ендоканабиноидната наличност. Ендоканабиноидната активност се регулира също и от адипоцитокина лептин***, чиито нива отразяват количеството на мастната тъкан в организма. Когато нивата на лептина се повишават, настъпва ъпрегулация на анорексигенните невропептиди и спадане на ендоканабиноидните нива, което резултира в понижаване на активацията CB1 рецепторите и последващо намаляване на хранителния прием. Активацията на СВ1 рецепторите в гастроинтестиналния тракт вероятно е свързана с патогенезата на затлъстяването. Прилагането на rimonabant намалява нивото на ghrelin**** на гладно. Това е непряко доказателство, че секрецията на апетитостимулиращия хормон грелин се контролира от активността на СВ1 рецепторите. Потенциални механизми на действие на CB1 блокадата: - nucleous accumbens – намален отговор към екзогенни стимули, като апетитна храна/напитки и никотин; резултат - редукция на телесно тегло и намалена никотинова зависимост - hypothalamus – анорексигенен ефект; резултат - загуба на тегло - адипозна тъкан – увеличаване на адипоцитния адипонектин, потискане на липогенезата (активността на липопротеин липазата), увеличаване на окислението и клирънса на свободните мастни киселини - мускулна тъкан – подобрена инсулинова чувствителност (повишено поемане на глюкоза и намалена хиперинсулинемия) - гастроинтестинален тракт – стимулиране на сигналите на засищане, намален хранителен прием - черен дроб, надбъбречни жлези, пикочен мехур, сърце, бели дробове, симпатикусови ганглии – неизвестни до момента ефекти Блокирането на активността на СВ1 може да доведе до загуба на тегло посредством централни и периферни механизми. Тази хипотеза постави началото на нов път за фармакологично лечение на затлъстяването и свързаните с него метаболитни нарушения посредством селективно инхибиране на СВ1 рецепторите. (КП) * American College of Cardiology www.acc.org **Адипонектинът е важен модулатор на инсулиновата чувствителност, притежаващ противовъзпалителна активност. Той се освобождава от адипозната тъкан и действа чрез АМФ киназа, която участва в потискането на глюконеогенезата в черния дроб, в усвояването на глюкозата при физическо натоварване на мускулите, в инхибирането на липолизата. АМФ киназата е въвлечена в механизма на действие на metformin, а вероятно и на тиазолидиндионите. *** Лептин е хормон, който се секретира от адипозната тъкан и има ключова роля в енергийната хомеостаза. Той играе ролята на сигнал от периферията към мозъка, като пренася информация за енергийната наличност в адипозната тъкан и/или за остри промени в нея. **** Грелин е орексигенен (апетитостимулиращ) хормон, който се секретира най-много от епителните клетки в лигавицата на стомашния фундус. Вторият богат източник на грелин е дуоденумът. Хормонът е естествен лиганд на рецептора „сирак“ GHS-R1a (orphan growth hormone secretagogue receptor type 1a). Грелинът участва в контрола на хранителния прием и на енергийната обмяна, като упражнява невроендокринни, метаболитни и неневроендокринни действия. Хиперсекреция и повишени плазмени нива на орексигенния хормон настъпват при: малнутриция, anorexia nervosa, кахексия, синдром на Ptader-Willi, грелином, диабет тип 1. Обратно, хипосекреторен статус се наблюдава при хранителен внос, затлъстяване, тотална гастректомия, гастрален байпас, хипертиреоидизъм, хипогонадизъм, синдром на Cushing. Между циркулиращите нива на ghrelin и на инсулина има силна отрицателна връзка. За допълнителна информация: Eндоканабиноидната система: нова терапевтична цел за контрол на множество сърдечносъдови рискови фактори. Доктор D, Октомври 2005 http://mbd.protos.bg Използвани източници: 1. Pi-Sunyer X. et al. Improvement of metabolic parameters with rimonabant beyond the effect attributable to weight loss alone: pooled one-year data from the RIO (Rimonabant In Obesity and Related Metabolic Disorders) Program. J Am Coll Cardiol. 2006;47(4 suppl A):362A. Abstract 849-3. 2. Despres J. et al. Rimonabant in Obesity-Lipids Study Group. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med. 2005;353:2121-2124 http://content.nejm.org 3. Van Gaal L. et al. RIO-Europe Study Group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389-1397 www.thelancet.com 4. Pi-Sunyer F. et al. RIO-North America Study Group. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:761-775 http://jama.ama-assn.org 5. Scheen A. The RIO-Diabetes trial. Program and abstracts from the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association, June 10-14, 2005, San Diego, California www.diabetes.org 6. Engeli S et al. Activation of the Peripheral Endocannabinoid System in Human Obesity. Diabetes 2005; 54:2838-2843 http://diabetes.diabetesjournals.org 7. Woods S. The endocannabinoid system: the mechanism behind metabolic homeostasis and imbalance www.medscape.com