Поведение при чернодробни метастази в резултат на колоректален карцином

Нови насоки за лечение на чернодробни метастази при пациенти с колоректален карцином бяха дискутирани по време на симпозиума на American Hepato-Pancreato-Biliary Society (www.ahpba.org), проведен по време на тазгодишния Американски конгрес по злокачествени гастроинтестинални заболявания.

Критерии за определяне на подходящите за резекция пациенти

– Върху възможностите на образната диагностика при колоректални чернодробни метастази се спря д-р Chuslip Charnsangavej от University of Texas. Въпреки че мултидетекторният спираловиден компютърен томограф (CT) е с повишена чувствителност и може да диагностицира до 90% от метастазите, често се пропускат тумори с размер <1 см.

Точността на магнитно резонансното изобразяване (MRI) се подобрява при използване на специфични за черния дроб контрастни вещества (например суперпарамагнитен железен оксид – SPIO), който подобрява контраста между нормалната чернодробна тъкан и метастазите.

Позитронната емисионна томография (PET) е с по-висока точност при диагностициране на екстрахепаталните форми на заболяването и чернодробните метастази, но е с по-ниска чувствителност при метастази <1 см и муцинозни тумори.

– Няколко прогностични фактора трябва да се имат предвид при селекцията на пациенти за хепатектомия, смята д-р Yuman Fong от Memorial Sloan-Kettering Cancer Center в New York. Подборът на случаите за хепатектомия трябва да се извършва въз основа на точкова скала, която да включва размера на метастазите, броя на лезиите и нивата на карциноембрионалния антиген, тъй като всички те са свързани със следоперативната преживяемост.

Класификацията TNM* би трябвало да се модифицира, тъй като всички пациенти с чернодробни метастази се класифицират като IV стадий, макар че някои от тях, с по-благоприятни рискови фактори, имат по-добър краен изход от тези със стадий III. Необходимо е съставянето на нова клинична класификация, която да подпомогне селекцията на подходящите за резекция, аблация и адювантна терапия пациенти.

– върху възможностите за терапия на пациенти с колоректални чернодробни метастази се спря проф. Bryan Clary от Duke University Medical Center, според който те са: резекция на първичния дебелочревен тумор; приложение на системна химиотерапия; едноетапна резекция на първичния тумор и чернодробните метастази с последваща системна терапия.

Прилагането на неоадювантна химиотерапия има предимства, защото чрез нея могат да се идентифицират пациенти, които не биха имали полза от резекция; може да доведе до регресия на заболяването (от неоперабилно към операбилно) и да се избегне забавянето на системната терапия за периода, когато пациентът се възстановява от операцията.

Извършването на едноетапна операция избягва рисковете на две интервенции и намалява възможната хепатотоксичност на неоадювантната химиотерапия. За комбинирана резекция са подходящи болни със симптомни първични тумори и резектабилни чернодробни метастази. Асимпомните високорискови пациенти трябва да получат неоадювантна системна химиотерапия.

– върху необходимостта от промяна на дефиницията за операбилност се спря проф. Timothy Pawlik от John Hopkins University. В миналото като неподходящи за резекция се считаха пациенти с повече от 3-4 метастази, хиларна лимфаденопатия или метастази в близост <1 см от голям кръвоносен съд. Скорошни проучвания обаче сочат, че при тези пациенти може да се постигне дългосрочна преживяемост.

Поради това, дефиницията за операбилност не трябва да се базира на броя и размера на туморите, а по-скоро на възможността да се постигне пълна макроскопска и микроскопска (R0) резекция на черния дроб, както и пълна резекция на екстрахепаталните форми на заболяването. Като най-важен фактор се определя запазването на поне на 20% от чернодробната функция.

Химио- и регионална терапия

– За проблемите на системната химиотерапия при неоперабилни пациенти говори проф. Jordan Berlin от Vanderbilt University. Oxaliplatin и irinotecan осигуряват по-дълга преживяемост, когато се прибавят към 5-fluorouracil (5-FU).

Добавянето на bevacizumab (антитяло срещу съдовия растежен фактор) към irinotecan, 5-FU и leucovorin като първа линия терапия също удължава преживяемостта при метастатично заболяване, в сравнение със самостоятелното приложение на химиотерапия.

Cetuximab (антитяло срещу рецепторите на епидермалния растежен фактор) подобрява отговора на терапията и периода без прогресия на заболяването при неотговорили на терапия с irinotecan.

– Интраартериалните методи за лечение при неоперабилни чернодробни метастази бяха дискутирани от проф. David Barlett от University of Pittsburgh. Те включват: химиотерапия чрез хепатална интраартериална инфузия; хемоемболизация; инфузионна лъчетерапия с белязани с yttrium частици; изолирана чернодробна перфузия. Нов метод е перкутанната инфузия на микросфери с yttrium през фемуралната вена.

– Системната химиотерапия води до токсични ефекти върху хепатоцитите и ендотелните клетки, смята проф. Gregory Lauwers от Harvard University. Нодуларна регенеративна хиперплазия се среща при 15% от пациентите, които са получили предоперативно 5-FU, като същото е наблюдавано и при терапия с oxaliplatin.

При болните на терапия с oxaliplatin е наблюдавана чернодробна синусоидална обструкция, в резултат на фиброза на перисинусоидалните пространства и центрилобуларните вени, но все още не е ясно дали това се дължи на медикамента или е резултат от комбинираната терапия.

Bevacizumab е свързан с малко по-висока честота на съдова тромбоза, a токсичността на floxuridine e добре известна и включва билиарна склероза и химичен хепатит.

Подобряване на резектабилността

Хирургичната резекция на чернодробните метастази е най-добрият начин на лечение. За съжаление, само 10-20% от пациентите са подходящи за радикална операция.

Напредъкът в предоперативната образна диагностика и прилагането на нови цитотоксични и биологични средства за пред- и следоперативна химиотерапия, увеличиха честотата на възможните резекции и доведоха до подобрение на петгодишната преживяемост от 30% (преди 20 години) до 60% днес.

При пациенти с неоперабилни метастази, съвременната химиотерапия доведе до средна преживяемост от две години, като 20% от болните преживяват над четири години след поставянето на диагнозата.

Според досегашните стандарти, решението за резекция на чернодробните метастази при колоректален карцином се базираше на няколко клинико-патологични фактора: наличие на 1-3 унилобуларни метастази развили се до 12 месец след операция на първичния тумор; наличие на здрава гранична тъкан >1 см; липса на хиларна аденопатия или екстрахепатално заболяване.

Според данни от скорошни проучвания, пациенти които традиционно се определяха като неблагоприятни за оперативно лечение, всъщност имат добра дългосрочна преживяемост след чернодробна резекция.

Новите стандарти за дефиниране на операбилността се определят не от това, което ще се резецира, а от това което остава след операцията. Това е важна крачка напред, която ще доведе до подлагането на повече болни на хирургично лечение.

Чернодробните колоректални метастази се определят като операбилни когато:

– заболяването ще бъде напълно отстранено

– два съседни чернодробни сегмента ще бъдат запазени, заедно със съответния артериален и венозен кръвоток, както и жлъчен дренаж

– остатъчният чернодробен обем (FLV) се преценява като достатъчен

Тази нова дефиниция слага край на правилото за гранична зона от 1 см.

Резултати от проучвания сочат, че сама по себе си тази граница не е свързана с преживяемостта на пациентите, стига тя да не е по-малка от 1 мм. Размерът на негативната хирургична граница след чернодробна резекция не променя преживяемостта, честотата или мястото на рецидив, показват данни от изследване, представени от Pawlik и сътр.

Наличието на екстрахепатално заболяване традиционно се смяташе за противопоказание за операция. Резултати от голямо проучване в Gustave Roussy Institute обаче сочат петгодишна преживяемост при 12-37% от подходящо подбрани пациенти с екстрахепатално заболяване, без значение на локализацията (бели дробове, колоректален рецидив, ретроперитонеални лимфни възли, перитонеална карциноматоза).

Въз основа на тези резултати, наличието на екстрахепатално заболяване не трябва да се смята за абсолютна контраиндикация за чернодробна резекция, при условие че е проведен внимателен подбор на пациентите.

Правилната оценка за оперативна резекция се базира на точно предоперативно определяне на стадия на заболяването. За целта се използват методите на образна диагностика – CT, MRI, PET или комбинация от тях. Те служат и за преценка на остатъчния обем черен дроб след резекция.

Създадени са много формули, по които да се изчисли тоталния обем на черния дроб (TLV), но като най-точна се сочи тази на Vauthey и сътр. (TLV=-794.41 + 1267.28 x телесна повърхност).

Достатъчният обем черен дроб след операция варира при различните болни, като той трябва внимателно да се прецени, особено при тези с екстензивна чернодробна резекция. При пациенти с предоперативно здрав бял дроб се смята, че достатъчен е FLV>20%, а при тези, подложени на предоперативна системна химиотерапия – FLV>30% от TLV.

Всички болни със стойности на FLV по-ниски от посочените, се преценяват за емболизация на порталната вена за индуциране на хипертрофия на контралатералния чернодробен лоб. Тази техника трябва да се прилага за подобряване на крайния изход след резекция при пациенти с малък или увреден черен дроб.

Неоадювантна химиотерапия

Въпреки напредъка при подбора на пациентите, повече от 80% от болните с чернодробни колоректални метастази са неоперабилни. В миналото 5-FU бе единствената химиотерапия, прилагана при тези пациенти. За съжаление, 5-FU води рядко до редукция на тумора до степен да бъде опериран (само при около 20% от случаите).

Новите химиотерапевтични режими комбинират 5-FU, folinic acid и oxaliplatin и/или irinotecan, което води до значително подобрен отговор (при около 50%) и позволява 10-30% от преценените като неоперабилни пациенти да се подложат на чернодробна резекция.

Използването на най-новите биологични средства (bevacizumab и cetuximab), насочени срещу ангиогенезата и рецепторите на епидермалния растежен фактор, води до още по-добри резултати (до 70%).

Само ограничен брой проучвания проследяват дългосрочните оперативни резултати при пациенти, първоначално преценени като неоперабилни и подложени на предоперативна системна и/или локална химиотерапия.

Най-голямото изследване е на Adam и сътр. и включва 1104 болни. Авторите са установили, че 12.5% от преценените предварително като неподходящи за чернодробна резекция, са станали подходящи за операция след химиотерапия. Резултатите показват, че петгодишната преживяемост и период без заболяване след парциална чернодробна резекция са били съответно 33% и 22%.

Тези данни потвърждават значението на оперативното лечение, което трябва да се проведе веднага щом е възможно, за да не се пропусне терапевтичният прозорец, когато заболяването е контролирано. Наличието на туморна прогресия по време на химиотерапията е лош прогностичен белег.

Въпреки напредъка в оперативното лечение и следоперативните грижи, терапията на колоректалните чернодробни метастази е по-комплексно през последните 10 години, най-вече поради разширяването на показанията за хирургично лечение и необходимостта от мултидисциплинарен подход при заболяването. (ИТ)

TNM = T (primary tumour, първичен тумор), N (regional lymph nodes, регионални лимфни възли), M (distant metastasis, далечна метастаза) http://www.uicc.org/index.php?id=508