Намаляването на протеинурията забавя загубата на бъбречната функция при диабет



01/07/2006
Предлагаме ви в обобщен вид новите открития в областта на диабетната нефропатия, докладвани по време на 41-ата годишна среща на Европейската асоциация за изучаване на диабета – EASD*, провела се в Атина (1). Промяната в гломерулната филтрация (ГФ) и в екскрецията на албумин в урината при диабет тип 2 се дължи на изменения в целостта на базалната мембрана, разрастването на мезангиума и на броя склерозирани гломерули. Акумулирането на екстрацелуларния матрикс води до увеличаване на протеинурията чрез загубата на подоцити, което предизвиква проксимално тубулно увреждане и обструкция с намаляване на ГФ. Тъй като при голяма част от хората с диабет, микроалбуминурията прогресира до макроалбуминурия (изявена нефропатия), то при всички пациенти с персистираща микроалбуминурия или с по-напреднали стадии на нефропатия се препоръчва инхибиция на ренин-ангиотензиновата система (RAS) с ACE инхибитори (ACEI) или ангиотензин рецепторни блокери (ARB). Прилагането на ACEI при диабет тип 1 и микроалбуминурия или на ARB при диабет тип 2 и макроалбуминурия намалява размера на протеинурията и забавя загубата на бъбречната функция. ARB са предпочитан избор при диабет тип 2 и левокамерна хипертрофия и/или микро-, или макроалбуминурия, както и при случаите на АСЕI-индуцирана кашлица. Смята се, че локалната продукция на алдостерон от бъбречните мезангиални клетки играе ключова роля за появата и прогресията на диабетната нефропатия (ДН). Приложението на синтетичния антагонист на алдостерона – spironolactone може допълнително да намали албуминурията и артериалното налягане при ДН, показват резултатите от две проучвания със сходна методика, проведени при пациенти с диабет тип 1 (брой, n=20) и диабет тип 2 (n=21). Данните от тези изследвания посочват обаче, че медикаментът може да доведе до краткосрочно понижаване на ГФ, като някои пациенти развиват и значима хиперкалиемия. Спиронолактон трябва да се прилага с голямо внимание при пациенти с ДН. Той повишава опасността от хиперкалиемия, особено ако се използва в комбинация с AСЕI или ARB. Намаляването на албуминурията може да се дължи и на постиганото от медикамента понижаване на артериалното налягане. В едногодишно плацебо-контролирано проучване при 59 души с диабет тип 2 и ДН, пет от 29 пациента (17.2%) са преустановили приема на спиронолактон поради появата на хиперкалиемия. При завършилите проучването е било установено повишаване на серумния креатинин с 20% (най-изразено през първите четири месеца) и намаляване на ГФ с 20 ml/min за една година. Регистрираната значима редукция на съотношението албумин:креатинин може отчасти да се дължи и на намаляването на ГФ, смятат авторите. Липидопонижаващата терапия с инхибитори на 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А редуктазата (статини) бе свързана в диабетна популация от Heart Protection Study със забавяне на темпа на влошаване на ГФ с 25%, независимо от изходните нива на холестерола. На хората с диабет тип 2 трябва да се осигури кардиопротекция със статин в по-ранните стадии на ДН, преди съдовата болест да е прогресирала до терминален етап. Данни от различни експериментални проучвания свързват тиазолидиндионите (TZDs, PPAR-gamma агонисти, инсулинови сенситайзери) с антиинфламаторно-медиирана защита на бъбреците. При лекувани с rosiglitazone плъхове – модели на диабет тип 2, е установена редукция на гломерулната макрофагеална инфилтрация, като това е довело до запазена експресия на нефрин (адхезионен протеин на подоцита). Данни от друго сходно експериментално изследване показват намаляване на експресията на нуклеарния фактор (NF)-kappa betа. Клинични проучвания при хора с диабет също потвърждават, че TZDs имат влияние върху бъбреците, поради което са необходими допълнителни изследвания за определяне на тяхната протективна роля при ДН. Rosiglitazone се свързва с понижаване на артериалното налягане и подобряване на ендотелната дисфункция. Постер демонстрира, че rosiglitazone намалява съотношението албумин:креатинин в урината при хора с диабет тип 2. Данните от 12-седмично пилотно проучване показват, че медикаментът понижава значимо уринната екскреция на албумин при пациенти с диабет тип 2 и микроалбуминурия (n=10) и води до редукция на гломерулната хиперфилтрация при пациенти с новодиагностициран диабет тип 2 (n =9). Ruboxistaurin mesylate има благоприятен ефект върху бъбречната функция при пациенти с диабет тип 2 и ДН. Данните от едногодишно мултицентърно пилотно проучване в САЩ при болни с ДН, получаващи терапия с ACEI или с ARB, или с двата класа медикаменти, посочват, че ruboxistaurin води до значимо понижаване на албуминурията с 24% в сравнение с недостоверна редукция с 9% при контролите на плацебо. Този ефект е наблюдаван още в края на първия месец от прилагането на медикамента и се е запазил до края на изследването. Намаляването на албуминурията с ruboxistaurin в доза 32 mg/ден отвъд постигания ефект на лекарствата, които блокират RAS, може допълнително да забави прогресирането на ДН, смятат авторите. Ruboxistaurin (Arxxant на фирма Eli Lilly, произнася се Аркзонт) e специфичен инхибитор на протеин киназа С бета (PKC-beta) и е първият представител на нов клас лекарства, които са кандидати за лечение на диабетна периферна невропатия, непролиферативна ретинопатия и нефропатия. Преклинични данни свързаха изоформата бета на ензима PKC с ключова роля в патогенезата на микроангиопатията при диабет. При диагностицирането на диабет тип 2 18% от пациентите имат микроалбуминурия и 3% - макроалбуминурия, показаха данни от 20-годишното проспективно проучване UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Кумулативната честота на диабетната нефропатия, дефинирана като креатининов клирънс (скорост на ГФ) 300 mg/24 часа и/или терминална бъбречна недостатъчност (необходимост от диализа или бъбречна трансплантация) е 49% за 12 години. Мултивариантен модел посочи, че мъжкият пол, пушенето, гликемичният контрол, систолното артериално налягане и давността на диабета определят 92% от риска за ДН. Петгодишно проследяване на пациенти с диабет тип 2 показа, че в групата с нормоалбуминурия умират 8% спрямо 16% от тези с микроалбуминурия и 35% от случаите с макроалбуминурия. Поради това, забавянето на прогресията на микроалбуминурията в изявена нефропатия и запазването на бъбречната функция е важна цел на лечението при тази популация. При пациенти с диабет тип 1, хипертония и всяка степен на албуминурия, АСЕ инхибиторите забавят прогресирането на нефропатията (степен на доказателственост А) (2). При пациенти с диабет тип 2, хипертония и: - микроалбуминурия - АСЕI и ARB отлагат прогресирането към макроалбуминурията (степен на доказателственост А) - макроалбуминурия и бъбречна недостатъчност (серумен креатинин >1.5 mg/dl, 133 mcmol/l) – ARB забавят прогресирането на нефропатията (А) (2) За намаляване на риска за поява или прогресия на ДН се препоръчва: - оптимизиране на гликемичния контрол (A) и на артериалното налягане (А) - ограничаване на приема на протеини </= 0.8 g/kg (10% от дневния енергиен внос) при случаите с всяка степен на хронично бъбречно увреждане (А). Приложението на дихидропиридинови блокери на калциевите канали (DCCBs) като начална терапия има ефективност на плацебо по отношение на прогресирането на ДН. Поради това, DCCBs при пациенти с ДН трябва да се използват като допълнително лечение за по-нататъшно понижаване на артериалното налягане на фона на първа линия терапия с АСЕI или ARB (степен на доказателственост B). Приложението на недихидропиридинови блокери на калциевите канали (non-DCCBs) може да намали протеинурията при пациенти с диабет, включително по време на бременност (E). При терапия с АСЕI и ARB трябва да бъдат следени серумните нива на калий. (КП) Диабетна нефропатия: - около 40% от хората с диабет развиват това специфично хронично усложнение, което е водеща причина за бъбречна недостатъчност - увеличава риска за смърт, главно поради сърдечносъдови причини – пациентите със скорост на ГФ между 15 и 29 ml/min/1.73 m2 имат 7 пъти по-висок леталитет - определя се като увеличена екскреция на албумин в урината при отсъствие на друго бъбречно заболяване - развива се в два стадия - микроалбуминурия = начална нефропатия (уринна екскреция на албумин – UAE >/=20 mcg/min или >/=30 mg/24 часа) - макроалбуминурия = изявена нефропатия = клинична албуминурия (UAE >/=200 mcg/min или >/=300 mg/24 часа) * European Association for the Study of Diabetes За допълнителна информация: Диабетна нефропатия. Доктор Д 2005, пролет, бр. 1 (29): 8-12 http://mbd.protos.bg ACE инхибитори или ангиотенизн рецепторни блокери при диабетна гломерулопатия? Доктор Д 2005, пролет, бр. 1 (29): 14-17 Telmisartan осигурява бъбречна протекция на пациенти с диабет тип 2 и нефропатия. Доктор Д 2005, пролет, бр. 1 (29): 20-21 Превенция на микроалбуминурията – новата цел в терапията при пациентите с артериална хипертония и захарен диабет. Доктор Д 2005, пролет, бр. 1 (29): 23-25 Ефект от лечението с Diroton върху амбулаторното кръвно налягане и микроалбуминурията при пациенти с хипертония и диабет. Доктор Д 2005, пролет, бр. 1 (29): 28-30 Патобиохимия на усложненията на диабета – обединяващ механизъм. Доктор Д 2006, пролет, бр. 1 (33): 26-33 Telmisartan (Micardis) предпазва от прогресиране на диабетната нефропатия. Доктор Д 2006, лято, бр. 2 (34): 16-18 Използвани източници: 1. Bilous R. Update on Diabetic Nephropathy. Medscape www.medscape.com 2. Standards of medical care in diabetes – 2006. Position Statement. American Diabetes Association. Diabetes Care 2006, 29: S4-S42 http://care.diabetesjournal.org