Лечение на неалкохолна мастна дегенерация на черния дроб



01/07/2006
Патогенезата на стеатозата и клетъчното увреждане при неалкохолната мастна дегенерация на черния дроб (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) е свързана с инсулиновата резистентност и оксидативния стрес, поради което контролът на метаболитните рискови фактори, подобряването на инсулиновата чувствителност и повишаването на антиоксидатната защита на черния дроб могат да се окажат подходящо лечение на това заболяване, показва обзорна статия на Adams и Angulo, публикувана през май в Postgraduate Medical Journal (1). Умереното понижаване на телесното тегло и редовната физическа активност подобряват инсулиновата чувствителност, което е ключова стратегия за лечение на NAFLD Инсулиновите сенситайзери (очувствители), като metformin и тиазолидиндионите (глитазоните), както и някои хепатопротектори (антиоксиданти и pentoxifylline) показват обещаващи резултати в пилотни проучвания. Но, тъй като някои данни са противоречиви, то са необходими допълнителни рандомизирани и добре контролирани проучвания, които да определят ефективността на кандидатите за медикаментозна терапия, а при глитазоните и профила на чернодробната им безопасност при пациенти с NAFLD. Тези изследвания трябва да включват и случаи с възпаление и риск за фиброза, както и да оценят прогресирането на фиброзата, тъй като само понижаването на нивата на аланин аминотрасферазата (ALAT, АЛАТ) в серума не са надежден показател за крайния резултат от терапията. NAFLD* се среща сред всички възрасти и етнически групи, в 14%-30% от общата популация, като първичната форма се асоциира с инсулиновата резистентност и е често придружавана от метаболитни промени като затлъстяване, диабет и хиперлипидемия. Приема се за чернодробна изява на метаболитния синдром, в чиято основа стои инсулиновата резистентност. Около 75% от пациентите с диабет тип 2 имат някаква степен на неалкохолна стеатоза на черния дроб. 72.5% от хората с диагностициран метаболитен синдром** също са с NAFLD, като 32.5% от тези случаи имат значима фиброза и 10% са с цироза. Неалкохолната мастна дегенерация на черния дроб е често срещано увреждане, което може да прогресира в цироза и нейните усложнения NAFLD е представена в различни хистологични варианти – стеатозата се отъждествява с >5% мастна дегенерация на хепатоцитите, с липса на възпалителен елемент и хепатоцелуларна увреда, докато неалкохолният стеатохепатит (NASH) е придружен понякога и от фиброза. Заболяването може да прогресира до цироза, хепатоцелуларен карцином и последваща чернодробна недостатъчност. Приблизително 5% от пациентите с NAFLD развиват усложнението за период от около седем години, а смъртността е 1.7%. В тези три стадия (стеатоза, стеатохепатит, фиброза) рискът за развитие на фатални усложнения е съответно до 4%, 5-8% и значим. Въпреки неясната патогенеза на заболяването, фактът, че не всички пациенти с NAFLD развиват чернодробно възпаление и хепатоцелуларно увреждане потвърждава хипотезата, че различни патогенетични фактори водят първоначално до стеатоза и след това до клетъчно увреждане (“втори удар”), в което са въвлечени различни фактори като оксидативен стрес, митохондриални нарушения или отклонения в нивата на хормоните лептин и адипонектин. Натрупването на мазнини в черния дроб е пряко свързано с инсулиновата резистентност – тя повишава липолизата на периферната мастна тъкан и това води до увеличен инфлукс на свободни мастни киселини в черния дроб. Допълнително, инсулиновата резистентност промотира de novo синтеза на триглицериди в черния дроб и инхибира оксидирането на мастните киселини, което води до натрупването на триглицериди в черния дроб. Поради тези патогенетични особености на NAFLD, подобряването на инсулиновата чувствителност играе основна роля за спиране на прогресирането на заболяването. Оксидативният стрес, следствие на липидното пероксидиране и образуването на свободни кислородни радикали, изглежда участва в патогенезата на хепатоцелуларното увреждане, което от своя страна стимулира производството на проинфламаторни цитокини, като тумор некротичен фактор алфа (TNF alpha). Инхибиторът на производството на TNF alpha pentoxifylline се изследва като потенциална защита на хепатоцитите от “втория удар”. Диагнозата на NAFLD изисква потвърждаване на стеатозата чрез образно изследване или чернодробна биопсия. Ултразвуковата диагностика, компютърната томография или магнитно резонансното изобразяване могат да потвърдят хепаталната стеатоза с висока точност. Ехографското изследване е сравнително евтин метод, но не достатъчно чувствителен за минималните стеатозни промени, особено при пациенти със затлъстяване (<30% чувствителност), поради което негативната находка от този метод не изключва NAFLD. Златният стандарт за доказване на заболяването е биопсията – осигурява точна диагноза, определя прогнозата и установява фиброзните хепатални промени. Лечението на NAFLD включва: - диагноза и лечение на метаболитните нарушения (хиперлипидемия, диабет) - подобряване на инсулиновата резистентност чрез диета и физическа активност за постепенно понижаване на 10% от изходното тегло за период от шест месеца (препоръчва се загуба на 500 g седмично); бързото понижаване на теглото с много нискокалорична диета или бариатрична хирургия увеличава риска за чернодробно увреждане и трябва да бъде избягвано - все още няма единно становище за лечение с инсулинови сенситайзери, антиоксиданти или с други хепатопротектори и няма одобрена специфична медикаментозна терапия; съотношението полза/риск от дългосрочното прилагане на лекарства за понижаване на теглото не е уточнено Инсулиновите сенситайзери (metformin и тиазолидиндионите) намаляват инсулиновата резистентност чрез различни механизми, които изглеждат благоприятни при пациентите с NAFLD. Metformin е бигванидинов препарат за лечение на диабет тип 2, който води до обратно развитие на стеатозата чрез даун регулация на TNF alpha и липидните транскрипционни фактори и понижаване на ALAT. По данни на Bugianesi и сътр., терапията с медикамента за 12 месеца води до сигнификантно, биопсично доказано подобряване на стеатозата, възпалителните промени и фиброзата при болни с NAFLD без диабет в сравнение само с диетичния режим за понижаване на теглото или с терапията с антиоксиданта витамин Е (2). И в трите групи загубата на тегло е довела до намаление на изходните нива на аминотрасферазите, но благоприятният ефект е бил значимо по-чест при лекуваните с metformin (p<0.0001) - при 56% от участниците в тази група е постигнато нормализиране на ALAT или 3.11 пъти по-голяма степен на вероятност. След изключване на влиянието на пола, възрастта, изходните нива на чернодробните ензими и промените в индекса на телесната маса, лечението с metformin е било свързано с 5.98 пъти по-голяма честота на нормализиране на ALAT. Преди появата на резултатите от две големи клинични проучвания (PIVENS и TONIC), намиращи се в ход в момента, не се препоръчва използването на metformin при пациенти с NAFLD, които нямат диагностициран диабет. Необходимо е да се потвърди наличието на връзка между намаляването на биохимичните маркери за чернодробно увреждане и подобряването на хистологичните изменения. Тиазолидиндионите (глитазоните – rosiglitazone и рioglitazone) се свързват с PPAR*** gamma нуклеарните транскрипционни фактори, което води до директно подобряване на инсулиновата резистентност и до преразпределяне на мастната тъкан от висцералната област, която е метаболитно активна, към подкожната област, която е метаболитно неактивна. PPAR gamma агонистите намаляват освобождаването на свободни (неестерифицирани) мастни киселини, вследствие на което се постига подобряване на инсулиновата резистентност. Те забавят чернодробната фиброгенеза при животински модели (плъхове). В три проведени до момента пилотни проучвания на пациенти с NASH, pioglitazone (отворено проучване за 48 седмици и рандомизирано изследване за шест месеца) и rosiglitazone (отворено проучване за 48 седмици) бяха свързани с намаляване на стеатозата или на възпалителните промени. Pioglitazone, но не и rosiglitazone, демонстрира и ефективност да намалява фиброзата. Въпреки че за разлика от troglitazone (който бе изтеглен от употреба поради случаи на лекарствено-свързана хепатотоксичност), втората генерация глитазони (rosiglitazone и рioglitazone) имат много по-добър профил на чернодробна безопасност, опасенията за вероятна хепатотоксичност са основната причина за въздържане от прилагането им при пациенти с NAFLD. В проведените до момента пилотни проучвания, един от 30 участници на лечение с rosiglitazone и един от десет на терапия с рioglitazone са преустановили взимането на глитазон поради повишаване на нивата на трансаминазите. За лечение на NASH се изследват и различни хепатопротектори като: - антиоксидантът витамин Е - намалява стеатозата, но не се пероръчва прилагането на високи дози - инхибиторът на производството на TNF alpha pentoxifylline - води до биохимично, не и до значимо хистологично подобрение - блокиращият фиброзните ефекти на ангиотензин II losartan – липсват данни за значимо хистологично подобрение в резултат на прилагането на блокера на ренин-ангиотензиновата система, въпреки че тя често е активирана при пациентите с хронични чернодробни заболявания Пробиотиците също търсят място в лечението на NAFLD – те намаляват ALAT и маркерите за липидно пероксидиране, но ефектите им върху хистологичните изменения са недоказани. Резултатите от проучвания с прилагането на урсодезоксихолиева киселина (UDCA) или PPAR alpha агонисти (фибрати) са противоречиви. Хормонът адипонектин се свързва с подобряване на инсулиновата чувствителност и с хепатопротективни ефекти. Заместителната терапия с адипонектин бе свързана с намаляване на стеатозата и понижаване на ALAT при животински модели, но до момента не са провеждани изследвания при хора. Метаболитни рискови фактори за NAFLD: - централен тип затлъстяване (обиколка на талия >/=94 см за мъже, >/=80 см за жени - нарушена гликемия на гладно (>/=5.6 mmol/l) - хипертриглицеридемия (>1.7 mmol/l) - нисък HDL холестерол (<1.30 mmol/l) за жени, за мъже <1.03 mmol/l) - хипертония (>/=135/80 mmHg) Препоръки за лечение на NAFLD: - изключване на вторичните причини за чернодробна стеатоза - скрининг на метаболитните рискови фактори - избягване на хепатотоксини, включително прекомерен прием на алкохол - редовни (всекидневни) физически упражнения - редукция на тегло при централен тип затлъстяване - медикаментозно лечение или хирургична намеса при тежки форми на затлъстяване Ефикасността на инсулиновите сенситайзери или на някои хепатопротектори за лечение на NAFLD все още не е доказана окончателно, поради което тяхното прилагане не може да бъде препоръчано извън участието им в клинични проучвания. Намиращи се в ход в момента рандомизирани, двойно слепи, плацебо контролирани изследвания оценяват профила на ефективност и безопасност на pioglitazone, metformin, витамин Е, betaine и silymarin при възрастни и деца. Очакванията са, че резултатите от тези проучвания ще предложат нови терапевтични решения за клиничната практика, тъй като лечението на неалкохолната мастна дегенерация на черния дроб се очертава като едно от водещите предизвикателства за хепатолозите. (ОИ)