Хепатити – профилактика и лечение



01/07/2006
Целта на лечението при хроничния хепатит B е да се постигне дълготраен контрол върху размножаването на вируса, но резистентността към нуклеозидния аналог lamivudine е реален проблем. В лечението на хроничния хепатит С има обаче значителен напредък, са основните изводи в обзора на постиженията през последните две години в областта на вирусните хепатити, публикуван в списание Current Opinion in Gastroenterology (1). Острият вирусен хепатит е дифузно чернодробно възпаление, което се причинява от поне пет известни вируса. Ако хепатитът не отзвучи за шест месеца се приема, че е преминал в хроничен стадий (хроничен персистиращ хепатит - ХПХ или хроничен активен хепатит - ХАХ). Като скринингови маркери при подозиране на остър вирусен хепатит се използват: - антитела IgM , които говорят за прясна инфекция - антитела IgG, които дават информация за имунния статус след прекаран вирусен хепатит (изключение е хепатит В, при който се установяват анти-HBсAg IgM и по време на тласък в хроничния стадий) - в 90% от случаите с хепатит В и в 100% при хепатит Д се откриват HBsAg - HСV-РНК За острата инфекция няма каузална терапия (лечение на причините) - съществуват само симптоматични мерки: - постелен режим - преустановяване на приема на медикаменти, а лекарства с хепатотоксичен ефект са поначало забранени - лечението с интерферон намалява риска за хронифициране на инфекцията, като се забраняват кортикостероидните препарати, които намаляват елиминирането на вируса от организма и ускоряват преминаването в хроничен стадий. Вирусът на хепатит А (hepatitis A virus - HАV) е РНК-вирус от групата на пикорнавирусите. Заразяването става по фекалноорален, полов и рядко парентерален път. Инфекциозността на заразеното лице съответства на отделянето на вируса в изпражненията – две седмици преди заболяването и две седмици след неговото начало. Протича с пълно оздравяване, липса на вирусоносителство и създаване на доживотен имунитет. Децата със субклинична инфекция са най-големият източник за трансмисия на хепатит А. Специфична профилактика се осигурява с ваксина (синтетична, рекомбинантна, несъдържаща живи вируси, но стимулираща изработването в организма на защитни антитела срещу HAV) и имуноглобулин (венозен препарат, съдържащ готови защитни антитела срещу HAV). Понастоящем активната профилактика срещу хепатит А с ваксина (Havrix на GlaxoSmithKline - GSK) не е включена в задължителния имунизационен календар на България, но нейното прилагане се препоръчва при: - деца над 2-годишна възраст, живеещи в райони с лоши санитарнохигиенни условия, където се наблюдават чести епидемични взривове от хепатит А (при деца под 2-годишна възраст е наблюдавана незадоволителна ефективност на ваксината) - предстоящо пътуване в страна с лоши санитарнохигиенни условия и чести епидемии от хепатит А - работещи във вирусологични лаборатории (единствено тази професия се смята за рискова, рутинно ваксиниране не се препоръчва за работещи в обществени заведения за хранене) - пациенти, преболедували от друга форма на хепатит с чернодробно увреждане (с цел да се избегне наслагването на хепатит А, което може да доведе до органна декомпенсация) - хомосексуалисти или венозни наркомани - хора, живеещи в области с висока честота на вирусен хепатит А - пациенти, на които се налага често преливане на кръв и кръвни продукти Ваксината против хепатит А се аплицира на два пъти с интервал между първата и втората апликация от 6-18 месеца. Тя може да се прилага едновременно с други ваксини. Защитни антитела се откриват около две до четири седмици след въвеждането на първата доза. Прилагането на втората доза е необходимо за осигуряване на дългосрочно предпазване. Смята се, че ваксината осигурява надеждна защита за около 20 години. За да бъде ефективна, тя трябва да се приложи преди контакта с вируса, а не след това. Имуноглобулинът срещу хепатит А се аплицира венозно еднократно обикновено в случаите, когато даденият човек не е боледувал досега от хепатит А и не е ваксиниран против него, а същевременно е бил в контакт с болен от хепатит А. За да осигури ефективна пасивна профилактика, имуноглобулинът трябва да e въведен не по-късно от 10 дни след контакт с болен от хепатит А. При тези условия, той предотвратява инфекцията в 80% от случаите. Имуноглобулинът против хепатит А може да се прилага безопасно при деца под 2-годишна възраст както и по време на бременност и кърмене. Той може да осигури краткосрочна защита (до три месеца), ако се приложи преди контакта с вируса. Подобна мярка може да се предприеме в условията на разгаряща се епидемия от хепатит А. Вирусът на хепатит Е (hepatitis E virus - HEV) е РНК-вирус с два серотипа. Заразяването става по фекалноорален път, доказване на анти-HEV IgM потвърждава инфекцията, като установяването на вирусната РНК не е задължително за рутинната диагностика. В 90% от случаите протича с пълно оздравяване, а в 10% - като фулминантен хепатит, обикновено завършващ летално, като при бременни той е 20% от случаите. Инфекцията с HEV не хронифицира. При хроничните вирусни хепатити се наблюдава персистиране на вирусната репликация и вирусът не се елиминира от организма. Има три форми на вирусоносителство (2): - безсимптомно - ХПХ с предимно благоприятна прогноза - ХАХ с опасност от развитие на чернодробна цироза и хепатоцелуларен карцином Вирусът на хепатит В (hepatitis B virus - HBV) е ДНК вирус. В зависимост от имунния отговор на пациента, инфекцията може да протече асимптомно, остро или хронично. Eдинствен източник на заразата е човекът. В България установените хронични вирусоносители на HBV са над 450 000 души. HBV e 100 пъти по-заразен от HIV (human immunodeficiency virus). Той се разпространява чрез биологични течности (трансфузия на заразена кръв и кръвни продукти, сперма, влагалищен секрет, менструална кръв, слюнка); при инжекции със замърсени игли, татуировки, акупунктура, стоматологични манипулации, перинатално. Най-разпространените начини са кръвният и половият. Инкубационният период на инфекцията е средно 60-90 дни (в рамките на 45-180 дни). Симптомите са имунно-медиирани и са резултат от възпалителните процеси и клетъчно-медиираната цитотоксичност (Т-лимфоцити) в черния дроб - фебрилитет, иктер, отпадналост, болки в корема, ставите и мускулите, гадене с повръщане, загуба на апетит. Ако клетъчно-медиираният отговор е слаб, симптомите са леки и инфекцията преминава в хронична. Около 10% от децата под петгодишна възраст имат клинична изява на заболяването като в 30-90% от случаите инфекцията хронифицира. При пациенти над петгодишна възраст, заболяването се изявява в 30-50% от случаите, като при 2-10% от тях инфекцията хронифицира (развива се хроничен хепатит, който налага провеждане на лечение). Клетъчно-медиираният отговор при инфекцията е следствие от действието на цитотоксичните Т-лимфоцити с повърхностните HBsAg и вътреклетъчните HBсAg и HBеAg, като се развива и хуморален отговор. Образуването на антитяло-HBsAg комплекс води до хиперсензитивна реакция III тип, която причинява обрив, артралгия и въвличане на бъбреците в хода на заболяването. Наличието на антитела срещу HBsAg говори за дълготраен имунитет. При острата HBV инфекция първите симптоми се появяват след 10-20 седмици. Преди тях могат да бъдат установени HBsAg и HBеAg. Антителата срещу HBеAg се откриват на четвъртия месец след заразяването. Първоначално анти-HBсAg антителата са IgM, които постепенно намаляват и се появяват IgG. HBsAg се установява в кръвообращението от първия до шестия месец от заразяването, но анти-HBsAg антитела се откриват след осмия месец от инфектирането. Този период (около два месеца) се нарича „диагностичен прозорец” и при него не се установявяват нито HBsAg, нито анти-HBsAg антитела. Доказването на анти-HBсAg IgM е единственият показател за наличие на инфекция в този период. При хроничното протичане на инфекцията - HBsAg, HBеAg, анти-HBсAg антитела и анти-HBеAg антитела могат да бъдат установени през целия ход на заболяването. Клиничната картина на хроничния хепатит В варира от безсимптомно носителство на HBV до цироза или хепатоцелуларен карцином в резултат на инфекцията. Хроничната НВV инфекция се дефинира като носителство на HBsAg за повече от шест месеца и се разделя на следните подгрупи: - Носителство на HBV - тази група болни са HBsAg позитивни и имат нисък вирусен товар (HBV-ДНК копия <100 000/мл). Безсимптомните пациенти са с нормални стойности на серумните трансаминази (ALAT и ASAT), като не се отчитат и хистологични промени в черния дроб. От 10% до 20% могат да развият HBеAg позитивен хроничен НВV, с високи нива на HBV-ДНК, трансаминази и данни за възпалителен процес в черния дроб. Всички носители на HBV са с риск за развитие на хепатоцелуларен карцином, като по-високите нива на HBV-ДНК и HBV генотип С са важни предиктори. - Хроничен НВV - пациентите са HBsAg позитивни повече от шест месеца, имат серумна HBV-ДНК >1 000 000 копия/мл, персистиращо или интермитентно увеличение на ALAT и ASAT, хистологични данни за хроничен хепатит. В зависимост от НВеАg статуса, болните се разделят на следните подгрупи: - НВеАg положителни – високите нива на НВеАg в серума се свързват с инфекциозност, репликация на вируса и чернодробно възпаление. Понякога се наблюдава спонтанна сероконверсия от НВеАg до анти-НВеAg антитела с клинична ремисия, като стойностите на трансаминазите и вирусният товар са в норма, въпреки че пациентите могат да са HBsAg положителни. - НВеАg негативни (до 33% от случаите) – половината от пациентите с хроничен хепатит В имат HBV-ДНК <100 000 копия/мл. НВеАg негативният хроничен хепатит В се причинява от мутантен вирус, вариант на “дивия” тип HBV. Мутантният тип се селекционира в дългия ход на нелекуваната хронична HBV инфекция, като болните са по-резистентни на антивирусното лечение и по-често прогресират до цироза (3). Основно усложнение на HBV инфекцията е развитието на хепатоцелуларен карцином (80% от случаите), като носителите имат 217 пъти по-голям риск в сравнение с неносителите. Повече от половината от случаите на смърт при носителите на HBsAg са в резултат на чернодробна цироза или хепатоцелуларен рак в сравнение с общата популация, при която леталитетът от тези причини е 2%. Основна стратегия в превенцията на вирусната инфекция е НВV ваксинацията. Ваксината е в задължителния имунизационен календар на България от 1992 година. Всички новородени се имунизират 24 часа след раждането им и на първия, и шестия месец след него. Ваксинирането се препоръчва на лица над 18-годишна възраст и възрастни, които са в рискова група от заразяване (здравни работници, стоматолози, зависими от наркотични вещества, хора с безразборни полови контакти, пациенти с множество кръвопреливания и медицински операции - трансплантирани, хемофилици, на хемодиализа). Ваксината предпазва от заразяване с НВV за около шест години след нейното трикратно аплициране. Тя се произвежда с генна технология на базата на плазмид-съдържащ S ген, който кодира HBsAg (Recombivax-HB на Merck, Energix-B на GlaxoSmithKline - GSK). Има също така и двувалентна ваксина за комбинирана профилактика на инфекция с HBV и HАV при възрастни хора >15 години, които не са били имунизирани срещу HBV и HBA (Twinrix на GSK, която от 2000 година е налична и в България), като за деца е одобрена и поливалентна ваксина срещу дифтерия, тетанус, коклюш, полиомиелит и HBV (Pediarix на GSK). Анти-HBV имуноглобулинът е ефективен непосредствено след експозицията. За пасивна профилактика той може да се прилага при новородени и деца на HBsAg-позитивни майки. Препоръчва се глобулинът да се прилага в първите 24 часа след раждането или експозицията, тъй като след седмица той не е ефективен. Този вид профилактика се осъществява винаги като активно-пасивна имунизация (имуноглобулин + активна профилактика). В много клинични проучвания е установено, че потискането на вирусната репликация за дълъг период от време забавя увреждането на черния дроб без поява на чернодробна недостатъчност. Оценката за ефективността на лечението при хепатит В се прави чрез изследване на нивото на вирусната ДНК в кръвта и стойностите на трансаминазите. Към настоящия момент две групи антивирусни медикаменти се използват за лечение на HВV инфекция: 1. Конвенционален интерферон алфа (IFN) - interferon alfa-2b и пегилиран интерферон - peginterferon (pegINF) alfa-2а IFN alfa-2b директно потиска вирусната репликация, както и има индиректен анти-HBV ефект. Регистриран е в България с търговските имена Intron A (Schering-Plough) и Realdiron (Sicor Biotech UAB). Pegasys на фирма Roche (с това търговско име е лицензиран и в България) е първият и единствен пегилиран интерферон, който е одобрен за лечение на хроничен хепатит B, като продължителността на терапията с него е 48 седмици, според сегашните препоръки. Пегилиран (peg) означава интерферон, към който са прикачени една или две молекули полиетилен-гликол, което позволява еднократно седмично приложение. 2. Перорални нуклеозидни аналози – lamivudine (Epivir на GSK), entecavir (Baraclude на Bristol-Myers Squibb - BMS) и adefovir dipivoxil (Hepsera на Gilead Sciences) – от ИАЛ е одобрен само lamivudine (www.bda.bg). Постигането на сероконверсия (образуване на анти-HBeAg антитела) е основната цел на терапията при хроничен хепатит В. Лечението на хроничната HBV инфекция с нуклеозидни аналози постига субоптимални резултати (под 20% честота на HBeAg сероконверсия). При пациенти с HBeAg позитивен хроничен хепатит В, pegINF alfa-2a, прилаган за 48 седмици като монотерапия или в комбинация с lamivudine, показва по-добра ефективност от монотерапията с lamivudine, оценена посредством честотата на HBeAg сероконверсия, HBV ДНК супресия и HBsAg сероконверсия (4). Значимо повече пациенти, получавали монотерапия с pegINF alfa-2а или комбинирано pegINF alfa-2а и lamivudine, са постигнали: HBeAg сероконверсия – 32% (p<0.001) и 27% (p=0.02) в сравнение с 19% от групата на монотерапия с lamivudine, както и намаление на серумната HBV ДНК <100 000 копия/мл - 32% (р=0.01) и 34% (р=0.003) спрямо съответно 22%. При 16 пациенти от лекуваните с peginterferon alfa-2a (самостоятелно или в комбинация) е настъпила и HВsAg сероконверсия в сравнение с 0 в групата на монотерапия с lamivudinе (р=0.001). В проучването са участвали 814 болни (87% азиатци) с HBeAg позитивен хроничен хепатит В, лекувани с рegINF alfa-2a (180 mcg еднократно седмично) и перорално плацебо, pegINF alfa-2a и lamivudine (100 mg дневно). Повечето от пациентите са били инфектирани с HBV генотип B или C. Лечението е било с продължителност 48 седмици, след което ефективността от него е била проследена за допълнително 24 седмици. Нуклеозидните аналози се използват главно при продължителна терапия, за увеличаване на възможността за постигане на HBeAg сероконверсия при HBeAg позитивни пациенти и/или за да поддържат ремисията при HBeAg позитивни и негативни болни. Целта на антивирусното лечение при хроничен хепатит B е да постигне адекватно инхибиране на репликацията (размножаването) на вируса в хепатоцитите (вирусологична ремисия), което да позволи на тези клетки да се възстановят. Aнтивирусните средства имат различна ефективност по отношение на контрола над размножаването на HBV и осигуряването едновременно на траен вирусологичен и биохимичен отговор и хистологично подобрение. Когато вирусната репликация се възобнови поради нечувствителност към терапията (резистентен вариант) или поради преустановяване на нейния прием, настъпва рецидив. В редки случаи, спирането на лечението с нуклеозидни аналози предизвиква тежък рецидив (“избухване” на болестта), което води до бързо влошаване на чернодробната функция. Маркер за остра екзацербация на хроничния хепатит В е повишаването на серумните нива на ALАT (аланин аминотранферазата) над пет пъти горната референтна стойност или на серумния билирубин. Покачването на серумните нива на HBV-ДНK и HBeAg при сероконверсията са маркери за реактивиране на вирусната инфекция. Когато по време на дългосрочното лечение с нуклеозидни аналози, нивата на HBV-ДНK се повишат отново след период на персистираща супресия това показва, че тези средства не могат ефективно да потискат вирусната репликация. Мутации в последователността YMDD на HBV полимеразата водят до развитието на резистентен към нуклеозидните аналози (като lamivudine и famciclovir) мутантен вирус. По-мощните инхибитори на вирусната репликация като adefovir dipivoxil по-рядко се свързват с рецидив на болестта (повишаване на нивата на HBV-ДНК и на ALAT) при прилагането им за период от 134 седмици. Ефективните антивирусни средства постигат също така и понижаване на cccDNA в хепатоцитите. В проспективно, рандомизирано, контролирано проучване в Азия (5) при пациенти с високи нива на HBV-ДНК и мостови некрози или цироза на черния дроб, терапията с нуклеозидния аналог lamivudine показа намаляване на усложненията при заболяването (2% от пациентите с вирусологична ремисия спрямо 10% от тези с реактивиране на HBV). За съжаление, все по-често се съобщават случаи на резистентност към този антивирусен препарат, което е изключителен проблем при пациентите с HBеAg негативен хроничен хепатит В. След едногодишно лечение с медикамента 20% от тях имат резистентен вирус, а след пет години терапия - 70%. Пациентите с хроничен хепатит В, развили резистентност към lamivudine, трябва да бъдат следени внимателно поради риска за усложнения на чернодробното заболяване. Те трябва да преминават на лечение с друг нуклеозиден аналог, към което HBV е чувствителен. Проблемен остава въпросът за високата резистентност към lamivudine и при пациентите на химиотерапия. В отворено проучване, включващо 46 пациенти с хематологична малигненост, при които се e провела профилактика с lamivudine една седмица преди започването на химиотерапията и 12 седмици след нея, реактивиране на HBV е настъпило при 5% от случаите след една и при 33% след три години, като повишаването на серумните нива на HBV-ДНК е било самостоятелен предиктор за реактивирането на вирусната инфекция (6). Въпреки нарастващата резистентност към медикамента, той все още се прилага като монотерапия. Изходни нива на HВV-ДНК >1 млн/копия/мл са важен предиктор за вирусна резистентност и при тези пациенти той трябва да бъде използван много внимателно или да се търсят ефектите на алтернативните антивирусни средства (в етап на клинични проучвания са и нови нуклеозидни аналози). Алтернативен медикамент, с ниска степен на резистентност към него, е adefovir, който в разширената фаза III на клинично изпитване при пациенти с HBеAg негативен хроничен хепатит В показа 5.9% резистентност при тригодишно лечение. Резултатите сочат, че при болни на продължителна терапия (за две или три години), нивото на вирусната ДНК е толкова понижено, че не може да бъде доказано при повечето от пациентите дори с PCR (верижна полимеразна реакция). Рандомизирано контролирано проучване (7), в което се сравняват монотерапията с telbivudine* или с lamivudine, или комбинираното лечение с двата медикамента, показа, че вирусологичният отговор към новия нуклеозиден аналог telbivudine е по-висок в сравнение с този към lamivudine и с комбинацията от двата препарата - HBV-ДНК не се установява с PCR в 61%, 32% и 49% от случаите, като HBeAg сероконверсия е постигната съответно в 31%, 22% и 15% от изследваните. Резултатите от проучване (8) на друг нуклеозиден аналог – emtricitabine* с курс на лечение 48 седмици и проследяване от 48 седмици след това, при пациенти с хроничен хепатит В (79/21% HBeAg-позитивни/негативни), показват, че супресията на HBV-ДНК е подобна на тази при лечение с lamivudine. Резистентен на антивирусната терапия HBV е основен проблем за лечението на хепатит В инфекцията. Първоначалните резултати от фаза II клинично изпитване с медикамента entecavir при lamivudine-резистентни пациенти показаха, че в дозировка 1 mg той е по-ефективен от дозировките 0.1 mg и 0.5 mg, като 26% от пациентите на 48 седмица от терапията с 1 mg, показват значително намаляване на HBV-ДНК. Честотата на entecavir-резистентните мутации в хода на лечението била 1.5%. Еntecavir (Baraclude на BMS) бе одобрен от FDA през април 2005 година за лечение на възрастни хора с активна вирусна репликация и персистиращи високи стойности на ALAT или с хистологично доказани прогресиращи изменения в черния дроб (9). В проведени клинични проучвания при 1633 пациенти на възраст над 16 години еntecavir е показал по-добра ефективност в сравнение с lamivudine след 48 седмици лечение. При болни, които не са провеждали терапия с нуклеозидни аналози, еntecavir е по-ефективен от lamivudine за потискане на вирусната репликация (до незначителни стойности на HBV-ДНК от 300 копия/мл) и нормализиране на ALAT (>/= един път горната граница на нормата) както при HBeAg положителни (67% срещу 36%, съответно 68% срещу 60%), така и при HBeAg отрицателни случаи (90% спрямо 72% и 78% срещу 71%). При lamivudine-резистентни пациенти, лечението с еntecavir е постигнало отново по-добри резултати по отношение и на двата проследявани показателя – значително потискане на вирусната репликация и нормализиране на ALAT, съответно 19% срещу 1% и 61% спрямо 15%. В пилотно проучване, сравнило ефективността на tenofovir* с тази на adefovir при lamivudine-резистентни пациенти, след 48 седмици е установено значимо понижаване на вирусния товар в групата на tenofovir (100% срещу 44% в групата на adefovir) (10). Entecavir и tenofovir* са ефективни за потискане на lamivudine-резистентен НВV. Между антивирусните медикаменти може да се наблюдава кръстосана резистентност. Болните, развили устойчивост спрямо lamivudine, обикновено не отговарят така добре на лечението с еntecavir, за разлика от тези, които не са провеждали лечение с нуклеозиден аналог. Препоръчва се еntecavir да се прилага в дозировка от 0.5 mg еднократно дневно при нелекувани до момента с lamivudine пациенти и 1.0 mg еднократно дневно при lamivudine-резистентни случаи. За разлика от лечението с нуклеозидни аналози, към базираната на интерферон терапия не се развива резистентност. Вирусът на хепатит Д (hepatitis D virus - HDV) или делта агент е дефектен РНК вирус (вироид), който се нуждае за своята репликация от HBsAg на HBV. Хепатитът често се проявява с двукратно покачване на трансаминазите - първия път в следствие на HBV, а втория - на HDV. Проучвания показаха, че суперинфекцията с HDV в 70-80% от случаите е придружена с развитие на цироза при пациенти с хроничен HBV. При болните без допълнителна HDV случаите с цироза са 15-30%. Заразяването с HDV става по същите пътища както HВV инфекцията. При ко-инфекцията, анти-HDV IgG и IgM обикновено се откриват в серума, докато HDV антиген може да бъде намерен само при 25% от случаите. Той изчезва при появата на HBsAg. При суперинфекция с HDV, при носителство на HBsAg (често HBV инфекцията преминава от репликационен тип в нерепликационен със загуба на HBеAg и поява на анти-HBеAg антитела), диагнозата се поставя чрез откриване на анти-HDV IgM, липсата на анти-HBсAg IgM и персистирането на HBsAg. Тъй като HDV зависи от HВV за продуктивна инфекция, HBV/HDV ко-инфекцията може да се профилактира чрез ваксините за хепатит В. Няма профилактика за суперинфекцията. Вирусът на хепатит С (hepatitis virus C - HCV) е флававирус (РНК-вирус), чиито източници на зараза са хората и шимпанзетата. До сега са изолирани девет генотипа и три серотипа (а, в, с) на HCV. За първи път HCV е открит в кръвта на шимпанзетата и наречен “нито А-нито В” (non-A, non-B) хепатит, като дълго време е бил основна причина за посттрансфузионните хепатити преди да се въведе рутинната практика за скрининг на кръвта за него. Около 200 милиона души в цял свят са носители на вируса. Независимо, че HCV, подобно на HВV, причинява хроничен персистиращ хепатит, случаите на смърт поради остра чернодробна недостатъчност са редки. Рисковите групи включват: пациенти, които получават кръв и кръвни продукти, наркомани, реципиенти на органи, медицински персонал, лица с много различни полови контакти. За разлика от HBV, при HCV липсва разработена ваксина за активна профилактика. В 90-95% от случаите инфекцията е безсимптомна, при 5-10% е клинично изявена, а в 50-80% от случаите хронифицира. При около 30% от заразените протича като хроничен активен хепатит и често се съчетава с екстрахепатална изява (porphyria cutanea tarda, автоимунни заболявания - тиреоидит на Хашимото, синдром на Сьогрен, криоглобулинемия). Антителата срещу HCV се появяват един до пет месеца след виремията (диагностичен прозорец) и за това не са подходящи за доказването на остър хепатит С. При хроничното протичане тези антитела персистират, като анти-HCV IgM корелират с активността на заболяването. Най-често използваният метод за доказването на антителата срещу HCV е ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay). PCR се прилага за установяване на вирусната РНК, като изследването е информативно още на първата седмица от заразяването. Спонтаната регресия на острата инфекция с HCV (от фаза с висока вирусна репликация в ниска) при заразени болни е 30-44%, като обикновено елиминирането на вируса настъпва за период от 8 до 12 седмици. Поради високата степен на HСV клирънс при остър хепатит С, лечението с пегинтерферон се започва 12 седмици след заразяването или един месец след появата на симптомите при пациенти, при които не е настъпило спонтанно оздравяване. Прилагането на антивирусна терапия при тези случаи обикновено води до пълна ерадикация. Наскоро завършило проучване с пегилиран интерферон алфа-2b при такива пациенти показа добър отговор към него с изчезване на вирусната РНК за период на проследяване от една година. Настоящите препоръки за лечение на HСV инфекцията включват 24-седмично лечение с peginterferon alfa-2a (Pegasys на Roche) и alfa-2b (Pegintron на Schering-Plough) и ribavirin (Copegus на Roche и Rebetol на Schering-Plough) за генотипове 2 и 3, и 48-седмично лечение за генотипове 1 и 4. Всичките са регистрирани в България с посочените търговски имена. Ribavirin е аналог на гуанозина (синтетичен нуклеозиден аналог). Няма ефект като монотерапия, но в комбинация с peginterferon alfa-2a или alfa-2b упражнява синергично действие за ерадикация на вируса. Комбинираното лечение е високоефективно при инфекция, причинена от HСV генотип 2 и 3. HСV генотип 4 е най-често срещания в централна Европа. Мултицентрово проучване установи добро повлияване на хода на инфекцията при прилагането на peginterferon alfa-2b в комбинация с ribavirin за период от 36 седмици. Чернодробната трансплантация е асоциирана със 100% рекурентна HСV инфекция при пациенти с виремия по време на операцията. Пилотно проучване показа, че проведеното преди трансплантацията лечение предотвратява до 20% от тези случаи. ДНК-анализ на материал от чернодробна биопсия на 20 HСV-негативни и 31 HСV-позитивни (16 отговарящи и 15 неотговарящи) пациенти показа, че ъпрегулирани гени при неотговарящите, действат чрез модифициране на имунния отговор към интерферона (11). Нови аспекти в терапията Протеазните инхибитори са основната терапия при HIV болните. Нов протеазен инхибитор PI-1 беше тестван при HСV репликон клетки (12). Беше установено, че PI-1 индуцира дозо-зависимо намаляване на HСV-РНК и в комбинация с интерферон се наблюдава синергичен ефект. Нови резултати от проучвания при хора ще покажат дали тази група медикаменти ще бъде включена в лечението на вирусните хепатити. (КП) * FDA все още не е одобрила тези медикаменти за тази употреба За допълнителна информация: Комбинираната терапия с peginterferon и ribavirin – ефективна при хроничен хепатит С при деца. МД 2005, бр. 5/юни: 47-48 http://mbd.protos.bg Пегилиран интерферон при пациенти с HIV и HCV ко-инфекция. МД 2005, бр. 1/февруари: 14-15 Използвани източници: 1. Wong S., Lok A. Update on Viral Hepatitis: 2005. Curr Opin Gastroenterol. 2006;22(3):241-247 www.co-gastroenterology.com 2. Hunt R. Disease transmitted parenterally hepatitis B, C, D and G. Microbiology and Immunology on-line 2004 http://pathmicro.med.sc.edu/virol/hepatitis-disease2.htm 3. Ибишев О. Нов PCR метод за регистриране на HVB ДНК. МД 2005, бр. 2/март: 16-18 http://mbd.protos.bg 4. Lau G.,. Piratvisuth T., Luo K., et al for the Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005, 352: 2682-2695 http://content.nejm.org 5. Liaw Y. et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351:1521-1531 6. Hui C. et al. Hepatitis B reactivation after withdrawal of pre-emptive lamivudine in patients with haematological malignancy upon completion of cytotoxic chemotherapy. Gut 2005; 54:1597-1603 http://gut.bmjjournals.com 7. Lai C. et al. A 1-year trial of telbivudine, lamivudine, and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2005; 129:528-536 www2.us.elsevierhealth.com/inst/serve?db=home&id=gast 8. Gish R. et al. Safety and antiviral activity of emtricitabine (FTC) for the treatment of chronic hepatitis B infection: a two-year study. J Hepatol 2005; 43:60-66 www.elsevier.com/wps/find/journaldescription.cws_home/621507/description#description 9. Димитрова К. Baraclude е одобрен за лечение на хроничен хепаатит В. МД 2005, бр. 5/юни: 12 10. Papatheodoridis G. Hepatitis B therapy – clinical highlights. Digestive Disease Week; May 20-25, 2006; Los Angeles www.ddw.org 11. Chen L. et al. Hepatic gene expression discriminates responders and nonresponders in treatment of chronic hepatitis C viral infection. Gastroenterology 2005; 128:1437-1444 12. Lin K., Kwong A., Lin C. Combination of a hepatitis C virus NS3-NS4A protease inhibitor and alpha interferon synergistically inhibits viral RNA replication and facilitates viral RNA clearance in replicon cells. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:4784-4792 http://aac.asm.org Ключови послания: - При хроничния хепатит С целта на специфичната терапия е да се постигне пълно очистване на вируса, ако този процес не е настъпил спонтанно през първите 12 седмици след заразяването. Краткосрочното комбинирано прилагане на peginterferon alfa и ribavirin е ефективно при пациенти с хепатит С генотип 2 и 3. Резистентните към предишната стандартна interferon-базирана терапия случаи постигат по-голяма честота на траен вирусологичен отговор при комбинирано лечение с peginterferon alfa и ribavirin. - При хроничния хепатит В елиминирането на вируса е изключително рядко. Клинични проучвания установиха обаче, че потискането на размножаването на HBV (вирусологична ремисия) за продължителен период от време забавя увреждането на черния дроб. Оценката на ефективността на терапията се прави чрез изследване на вирусната ДНК и на аминотрансферазата (АЛАТ) в серума. При добър отговор, нивото на вирусната ДНК е на границата на чувствителността на полимеразната верижна реакция, а нивото на АЛАТ се доближава до нормалното. Резистентността остава водещ проблем при продължителното антивирусно лечение с ламивудин. Засега по-новите нуклеозидни аналози като аденовир и ентекавир се свързват с по-малка честота на резистентност, поради което могат да се използват като алтернативна терапия с цел да се забави увреждането на черния дроб. По-ефективни от ламивудин изглеждат телбивудин* и теновир* (при нечувствителен на ламивудин вирус), но тe все още не са лицензирани за лечение на хроничен хепатит В. Другата стратегия при хроничен хепатит В е базирана на интерферон терапия, тъй като към нея не се развива резистентност. Пегилираният интерферон алфа-2а показва по-голяма ефективност от конвенционалния интерферон алфа-2b, оценена посредством комбиниран отговор - честота на сероконверсия на HBeAg (образуване на анти-HBeAg-антитела), супресия на HBV ДНК и нормализиране на чернодробната функция. За разлика от HCV, при НВV има разработени ваксини за специфична активна профилактика.