Фуранокумарините в сока на грейпфрута инхибират чревния CYP3A4



01/07/2006
Фуранокумарините в сока на грейпфрута са отговорни за инхибирането на ентералния ензим CYP3A4 и поради това могат да повишават пасажа на блокера на калциевите канали felodipine, в резултат на което променят неговия метаболизъм на първо преминаване през червата, показаха резултатите от проучване, публикувани през май в American Journal of Clinical Nutrition (1). Според авторите, вероятно това е валидно и за други лекарствени средства с екстензивен интестинален метаболизъм на първо преминаване (first-pass). Фуранокумарините са признати за основни in vitro инхибитори на активността на CYP3A4, но тяхната намеса в in vivo ефектите на сока от грейпфрут до момента бяха неизвестни. Настоящото проучване показва, че това са активните съставки на сока от грейпфрут, които са отговорни за повишената системна експозиция на различни лекарства - субстрати на CYP3A4 (в това число и felodipine), посредством инхибиране на техния чревен (но не и чернодробен) метаболизъм на първо преминаване. До момента бе разпространено схващането, че сокът от грейпфрут инхибира CYP3A4 (изоензим на цитохром Р450 - CYP450) в чернодробните микрозоми и променя метаболизма на някои лекарства (антихипертензивни, антилипидемични*, антидепресанти, болкоуспокояващи, антиалергични, орални контрацептиви, както и инхибиторите на фосфодиестераза-5), като повишава тяхната серумна концентрация и увеличава риска за нежелани странични реакции. Рандомизираното контролирано проучване е имало за цел да сравни ефекта на сок от грейпфрут без фуранокумарини (99% от съдържанието им е било отстранено със солвенти и абсорбционни смоли, като съдържанието на флавоноиди и други съставки е било запазено) с натуралния сок от грейпфрут и тяхното влияние върху активността на интестиналния CYP3A4 ензим in vitro и фармакокинетично in vivo. 18 здрави доброволци, непушачи, са приемали на кръстосан принцип бавно освобождаваща се форма на felodipine 10 mg с един от трите сока (240 ml сок от грейпфрут без съдържание на фуранокумарини, натурален сок от грейпфрут и портокалов сок), като серумното ниво на медикамента е било следено за 24-часов период след това. След една седмица пациентите алтернативно са взимали лекарството заедно с другия вид сок. Не е била установена значима разлика във времето за достигане на максималната плазмена концентрация при приема на felodipine с различните течности – съответно 2.5 (1.5-6) часа с натурален сок от грейпфрут, 2.8 (1.5-4) часа със сок от грейпфрут без фуранокумарини и 2.5 (2-6) часа с портокалов сок, нито във времето на полуживот на медикамента – съответно 6.6 (4.2-13.6) часа, 7.8 (4.4-13.2) часа и 6.8 (2.6-14.4) часа, р>0.09. Проучването показа, че интестиналната CYP3A4 система се инхибира в по-голяма степен от натуралния сок от грейпфрут в сравнение с останалите два вида течност. Регистрирана е била значимо по-голяма площ под кривата (AUC) и по-висока максимална серумна концентрация (Cmax) на felodipine при прием на натурален сок от грейпфрут (p<0.001) - 110 (58-270) nmol/l/час и 21 (7.6–50) nmol/l, в сравнение с другите два вида - портокалов сок AUC 54 (29-150) nmol/l/час и Cmax 7.6 (3.4-13.9) nmol/l или сок от грейпфрут без фуранокумарини AUC 48 (23-120) nmol/l/час и Cmax 8.3 (3.0-16.6) nmol/l. Фуранокумарините могат да се използват като маркери и на други храни с потенциални възможности за взаимодействие с лекарствените средства, които са субстрати на CYP3A4. Вероятно тези субстанции трябва да бъдат отстранявани като съставки на натуралния сок от грейпфрут, за да се намали опасността от реакции, които променят системната бионаличност на перорални медикаменти с екстензивен метаболизъм на първо преминаване през червата. Обратната теза е, че инхибиторите на интестиналната CYP3A4 биха могли да се добавят към определени перорални медикаменти за подобряване на техния интестинален пасаж (потискане на метаболизма на първо преминаване през червата) и увеличаване на системната им бионаличност. Най-широко разпространените и вероятно с най-голяма важност фуранокумарини в натуралния сок от грейпфрут са: 6,7-dihydroxybergamotin (DHB) и bergamottin. DHB и бергамотинът намаляват in vitro активността на CYP3A4 по три начина: - чрез конкурентно-обратимо инхибиране - чрез инактивация (необратимо инхибиране) на ензима в интестиналните микрозоми - ензимна загуба Способността на фуранокумарините да блокират чревния CYP3A4 за първи път е установена при здрави доброволци, чрез интестинална биопсия преди и след приема на натурален сок от грейпфрут (2). Използвайки специфични антитела за CYP3A4 ензима се установило, че активността на интестиналния ензим намалява с повече от 50% след консумация на една чаша сок. Този феномен се наблюдава при използването на екстракт от грейпфрут при човешки интестинални клетъчни линии (Caco-2), модифицирани да експресират CYP3A4 (3). При тях се установява, че загубата на CYP3A4, в резултат на DHB експозицията, води до повишено разграждане на ензима без влияние върху неговата синтеза (без намаляване на CYP3A4 mRNA). (КП) * Цитохром ензимната система CYP4503A4 метаболизира simvastatin и някои други представители на инхибиторите на HMG CoA редуктазата като lovastatin, atorvastatin и cerivastatin (последният бе изтеглен от употреба през 2001 година поради повишена честота на рабдомиолиза, довела до фатална остра бъбречна недостатъчност, най-вече в комбинация с фибрата gemfibrozil). Редовната консумация на грейпфрути може да повиши нивата на симвастатин и на посочените други статини и да доведе до нежелани странични действия и затова пациентите, взимащи повечето статини, трябва да бъдат съветвани да не консумират грейпфрути. Pravastatin не се метаболизира чрез системата CYP3A4. Освен това, той е единственият хидрофилен статин и има различен профил на свързване с протеините (около 50% спрямо над 95% за останалите представители на класа), което обуславя по-малката вероятност за проникването му в миоцитите. Поради различните си фармакокинетични действия и физикохимични свойства, правастатин се свързва с намален риск от лекарствени взаимодействия и свързани със статините нежелани лекарствени реакции. Още един статин – fluvastatin също не се метаболизира от CYP3A4, а от CYP2C9. За допълнителна информация: Грейпфрутите бяха въвлечени в статин-свързана рабдомиолиза поради съставка, която инактивира CYP3A4. Доктор Д, 2004, бр. 1/пролет:36-37 http://mbd.protos.bg Използвани източници: 1. Paine M. et al. A furanocoumarin-free grapefruit juice establishes furanocoumarins as the mediators of the grapefruit juice–felodipine interaction. Am J Clin Nutr. 2006;83:1097-1105 www.ajcn.org 2. Lown K. Grapefruit Juice Increases Felodipine Oral Availability in Humans by Decreasing Intestinal CYP3A Protein Expression. J. Clin. Invest. 1997 99: 2545-2553 www.jci.org 3. Watkins P. The role of furanocoumarins in grapefruit juice/drug interations. 2003 IFT Annual Meeting-Chicago http://ift.confex.com/ift/2003/techprogram/meeting_2003.htm