Наследствени синдроми с протеинурия



01/06/2006

Изясняването на генетичните аномалии при наследствените протеинурии дава възможност за по-добър анализ на биохимичните механизми на процеса на гломерулна филтрация и за постигане на оптимални терапевтични резултати, показаха данни от анализ на Tryggvason и сътр., публикувани през март в New England Journal of Medicine (1).

Наследствените форми на протеинурия включват хетерогенна група от редки бъбречни заболявания с гломерулна дисфункция и протеинурия. Изясняването на генетичните, биохимичните и структурните промени, свързани с тези нарушения, допринася за разкриването на физиологичните механизми на гломерулната филтрация.

Ходът на заболяванията и клиничната изява могат да варират от тежка протеинурия и вроден нефротичен синдром до умерена протеинурия и фокална сегментна гломерулна склероза (ФСГС). Независимо от формата обаче, всички те водят до терминален стадий на бъбречна недостатъчност. Класификацията се определя в зависимост от вида на генетичното нарушение.

Понякога се наблюдават и припокриващи (overlap) синдроми – мутации в един и същи ген водят до тежък нефротичен синдром или до ФСГС. Лечението се определя от вида на аномалията, терапевтичния отговор (различен при отделните варианти) и ранното диагностициране посредством генетични тестове.

Причината за наследствените протеинурии са нарушения във филтрационната бариера на бъбречните гломерули. Тази бариера е изградена от фенестрирания ендотел, гломерулната базална мембрана, подоцитите и порестата диафрагма (с електричен заряд и избирателна пропускливост), която се формира между израстъците на подоцитите.

Фенестрираният ендотел има 70 nm до 100 nm големи отвори, които пропускат молекули с определени размери. Счита се, че основна роля в поддържането на тази структура има растежен фактор, отделян от подоцитите (2). Върху ендотелната повърхност е разположен гликокаликс с отрицателно заредени сиалопротеини и протеогликани, чиято роля във филтрационните процеси все още не е напълно изяснена.

Гломерулната базална мембрана е безклетъчен матрикс с дебелина от 300 nm до 500 nm, с опорна функция. Изградена е от IV тип колаген, протеогликани, протеините ламинин и нидоген. До момента има данни за ролята само на колагена и някои изоформи на ламинина във филтрационните процеси.

Подоцитната пореста диафрагма играе основна роля в гломерулната филтрация. Изградена е от различни протеини (nephrin, Neph 1, Neph 2, FAT 1, FAT 2, podocin, CD2AP), формиращи обща структура, като мутацията на всеки от тях води до различни нарушения.

Точната локализация на белтъците не е установена, но те взаимодействат с интрацелуларни протеини от другите структури на филтрационната бариера с основна роля както в междуклетъчните взаимодействия, така и в пропускането на макро- и микромолекулите.

Анализът на различни редки генни нарушения, при които протеинурията е водещ симптом, води до откриване на различни протеини със структурна и функционална роля във филтрационните процеси. Единствената терапевтична възможност при повечето от тях е бъбречната трансплантация, което определя необходимостта от ранен генетичен скрининг за точно определяне на диагнозата. (ОИ)

Използвани източници:

1. Tryggvason K., Patrakka J., Wartiovaara J. Hereditary proteinuria syndromes and mechanisms of proteinuria. N Engl J Med 2006; 354: 1387-1401 http://content.nejm.org

2. Eremina V., Quaggin S. The role of VEGF-A in glomerular development and function. неясен механизъм за развитие на нефропатията; Curr Opin Nephrol Hypertens 2004; 13:9-15 http://co-nephrolhypertens.com