Диагноза и лечение на болест на Still при възрастни



01/06/2006
Лечението с биологични модулатори на имунния отговор* (инхибитори на тумор-некротизиращия фактор алфа – TNF alpha, антиинтерлевкини – anti-IL1, anti-IL6), в добавка към конвенционалната имуносупресираща терапия, може да доведе до подобряване на прогнозата при болестта на Still при възрастни (adult onset Still’s disease – AOSD), показаха данни от анализа на Efthimiou и сътр., публикуван през май в Annals of Rheumatic Diseases (1). AOSD е диагностичен и терапевтичен проблем, поради липсата на подробни указания за лечението на болестта – необходими са нови препоръки, актуализиране на диагностичните критерии и въвеждането на нови серологични маркери, специфични за заболяването. Болестта е рядко системно възпалително нарушение с неясна етиология, характеризиращо се с всекидневно еднократно или двукратно повишаване на температурата, преходен обрив, артрит и мултиорганно засягане. Поради неправилната начална диагноза, AOSD често попада в групата на неясните температурни състояния. Епидемиологичните данни за честотата на заболяването са различни. Патогенезата е неуточнена, но най-разпространена е хипотезата за реакция на организма спрямо различни вируси (EBV, цитомегаловирус, парвовирус) или бактерии (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Yersinia enterocolitica) при наличие на антигени на HLA системата – BR14, DR7, B18, DR2. Отключващият фактор за патологичната реакция е проинфламаторният цитокин IL18, иницииращ инфламаторната каскада с повишената секреция на IL2, TNF alpha, interferon gamma (IFN gamma). АOSD се характеризира с триадата от температура, обрив и артрит/артралгия. Температурата често е над 39 градуса, транзиторна (под четири часа), с пикове в късния следобед или вечер, предхождащи ставната изява, миалгия, серозит, фарингит. Обривът е преходна макуларна или макулопапуларна ерупция, предимно по трупа и проксималната част на крайниците, по-рядко по лицето и дисталната част на крайниците, като обикновено възниква по време на фебрилните периоди. Типично е, че се усилва при механични или температурни дразнители. Често, поради придружаващия сърбеж, обривът може да бъде объркан с алергична уртикария. Артралгията и артритът се срещат при 64% до 100% от заболелите, като най-често са засегнати китковите, коленните и глезенните стави, въпреки че нерядко са включени и други стави. Две трети от пациентите имат полиартикуларен артрит и една трета – моноартикуларни симптоми. По-чести от ревматоидния артрит са аномалиите в карпалните стави, с промени шест месеца след начало на болестта, последващо прогресивно стесняване на ставната междина и анкилозиране. Артритът е симетричен с полиставно засягане и болка по време на температурните кризи. Миалгията е друго често срещано оплакване, с екзацербации по време на високата температура. Могат да се наблюдават и хепатомегалия, плеврит, перикардит, спленомегалия и лимфаденопатия. Повишаването на лактатдехидрогеназата (LDH), ALAT, ASAT, GGT и билирубина се среща при около 75% от заболелите, обикновено през периодите на изостряне. Най-специфичният диагностичен маркер е глюкозилираният феритин, чиято специфичност, заедно с петкратното покачване на феритина, достига 93%. Въпреки че при това заболяване често се наблюдава серумен феритин >3000 mcg/l, ниският феритин не изключва диагнозата AOSD, поради което не може да бъде използван като критерий. Диагностични критерии за AOSD - Главни критерии – артралгия >/=две седмици, температура >39 градуса, интермитентна, > една седмица; типичен обрив; левкоцити >10 x 109/l (>80% гранулоцити) - Второстепенни критерии – фарингит; лимфаденопатия и/или спленомегалия; негативни антинуклеарни антитела (ANA) и RF (ревматоиден фактор) - Критерии за изключване - наличие на инфекция, малигном, ревматични и системни заболявания на съединителната тъкан. Диагнозата се поставя при пет критерия, от които два главни. В таблица 1 са посочени две от предложените групи диагностични критерии. AOSD трябва да се различава от острата ревматична треска (acute rheumatic fever – ARF), тъй като двете заболявания имат сходна клинична картина – артрит, фарингит, температурни пикове и обрив. При ARF са по-редки плевритът, лимфаденопатията и загубата на тегло (Таблица 2). Лечението на AOSD включва нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), системни кортикостероиди, модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD) за контрол на температурата, артрита и системното засягане. Тъй като монотерапията с НСПВС е рядко ефективна, повечето пациенти се лекуват с кортикостероиди, със задоволителен отговор в 76%-95% от случаите. Най-често прилаганият терапевтичен алгоритъм е показан във фигура 1. Около една трета от болните с AOSD развиват хронично персистиращо заболяване с прогресивно ставно увреждане. Половината от случаите имат нужда от медикаментозно лечение десет години след изявата на болестта. Повечето се нуждаят от кортикостероиди, като през първите шест месеца са необходими високи дози, последвани от поддържаща терапия. Има някои доказателства, че methotrexate е ефективен, както и инхибиторите на TNF-alpha (infliximab>etanercept), като биологични модулатори на имунния отговор. Наличните данни за ефекта на хуманизирано моноклонално анти-IL6 рецепторно антитяло при AOSD са от изолирани клинични случаи (2), като при спиране на лечението се наблюдава изостряне на симптомите до няколко дена. Блокирането на IL1 с anakinra** (рекомбинантна форма на човешкия интерлевкин-1 рецепторен антагонист - IL-IRa) при болни с липса на отговор към останалата терапия с кортикостероиди, methotrexate и etanercept води до ремисия в рамките на няколко седмици, с паралелно понижаване на лабораторните маркери (3). Това позволява по-добро дозиране на кортикостероидите като поддържаща терапия и евентуално премахване на някои от токсичните средства в курса на лечение. Аnakinra постига добър ефект при рефрактерни на конвенционалната терапия и на анти-TNF alpha блокерите пациенти (4). Въпреки че антагонистите на TNF alpha промениха лечението на рефрактерните форми на AOSD, те не постигат отговор при някои пациенти. Ефективността на anakinra при тези случаи показва, че инхибирането на цитокина IL1 може да бъде важна терапевтична цел при това заболяване. (ОИ) * Блокери на TNF alpha, анти-TNF alpha терапия: - infliximab - химерично анти-TNF alpha моноклонално антитяло (mAb) – одобрен е за лечение на ревматоиден артрит (RA), анкилозиращ спондилит (AS), псориатричен артрит (PA), умерено изразен до тежък плакатен псориазис (Ps) и болест на Crohn. Remicade (на Centocor и Schering-Plough) е регистриран в България. - etanercept - човешки рекомбинантен димер, получен от сливането (fusion - “фюжън“) на рецептора за TNF-alpha и Fc на IgG1 (sTNF-R-Fc фузионен протеин) - одобрен e за лечение на RA, ювенилен хроничен артрит, AS, PA и Ps. Enbrel (на Wyeth) е регистриран от ИАЛ. ** anakinra (Kineret на фирма Amgen) e одобрен да се прилага за лечение на ревматоиден артрит при пациенти над 18 години, които са резистентни на останалата терапия с модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD), като може да се прилагаа самостоятелно или в комбинация с други DMARD, с изключение на блокери на TNF alpha поради повишен риск за сериозни инфекции (2% при получавалите Kineret, 1% от контролите на плацебо и 7% при прилагането му заедно с etanercept). Медикаментът не е регистриран от ИАЛ. Използвани източници: 1. Efthimiou P., Paik P., Bielory L. Diagnosis and management of adult onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2006 ; 65: 564–572 www.annrheumdis.com 2. Iwamoto M., Nara H., Hirata D. et al. Humanized monoclonal anti-interleukin-6 receptor antibody for treatment of intractable adult-onset Still’s disease. Arthritis Rheum 2002 46:3388–9 www3.interscience.wiley.com 3. Fitzgerald A., Leclercq S., Yan A. et al. Rapid responses to anakinra in patients with refractory adult-onset Still's disease. Arthritis Rheum 2005, 52; 6:1794-803 4. Godinho V., Santos P., Canas da Silva J. Refractory adult onset Still's disease successfully treated with anakinra. Ann Rheum Dis. 2005, 64; 4:647-8