Трансплантацията на стволови клетки – индицирана при тежък системен лупус



01/05/2006
При болни със системен лупус, които не се повлияват от конвенционалната терапия, трансплантацията на хемопоетични стволови клетки при немиелоаблативен режим (nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation – HSCT) потиска активността на заболяването и стабилизира органната дисфункция, показаха предварителните резултати от проучване на д-р Richard Burt и сътр. от Northwestern University Feinberg School of Medicine в Chicago, публикувани през февруари в Journal of the American Medical Association (1). Преди въвеждането на имуносупресивните медикаменти, системен лупус (systemic lupus erythematosus - SLE) бе свързан с висока смъртност. Независимо от появата на по-агресивни режими (месечна пулс-терапия с cyclophosphamide, лечение с mycophenolate mofetil), при някои пациенти заболеваемостта и смъртността остават все още високи. HSCT е двустепенна процедура, при която инфузията на автоложни хемопоетични стволови клетки се предхожда от режим на кондициониране. В случая, целта на кондиционирането е осъществяване на лимфоаблация без миелоаблация. Тя се постига с помощта на високи дози от стандартно използваният за SLE медикамент cyclophosphamide. Допълнително се прилага антитимоцитен глобулин (ATG). Според авторите, HSCT е животоспасяваща процедура, която е показана само като крайна терапевтична мярка при рефрактерно на конвенционалното лечение заболяване. Проучването е проведено в периода 1997-2005 и обхваща 50 болни със SLE (43 жени, седем мъже), със средна възраст 30 години, при продължителност на SLE около 7.8 години. Поддържащата им терапия е включвала прилагането на prednisone над 20 mg/ден, независимо от приема на cyclophosphamide. Критерии за включване в клиничното изследване са наличие на гломерулонефрит (III и IV клас по класификацията на СЗО), ангажиране на белия дроб (васкулит, пневмонит, хеморагии), на централната нервна система, васкулит, миозит, автоимунна цитопения, тежък серозит и антифосфолипиден синдром (APS). Първични критерии за ефективност на терапията (HSCT) са преживяемостта след процедурата, както и продължителността на ремисията (свободен от заболяването период). За вторични критерии са приети степента на активност на болестта (оценен със SLEDAI*), повлияване на серологичните маркери (ANA, anti-ds-DNA, C3 и C4 фракции на комплемента), както и стабилизиране на нарушенията във функцията на бъбреците и на белите дробове. Периферните стволови клетки са мобилизирани с cyclophosphamide, 2 g/m2 и гранулоцитен-колонии стимулиращ фактор (G-CSF), 5 mcg/kg/ден. Кондиционирането е реализирано с cyclophosphamide, 50 mg/kg/ден, приложен на 5-, 4-, 3- и 2-ри ден преди трансплантацията (кумулативна доза 200 mg/kg) и конски ATG, 30 mg/kg/ден, на 4-, 3- и 2-ри ден преди трансплантацията (кумулативна доза 90 mg/kg)**. Общо 48 болни са били подложени на HSCT. Един пациент е починал от дисеминирана гъбична инфекция, предизвикана от вида Mucorales, непосредствено преди трансплантацията. Втори участник е починал поради прогресиране на SLE (наложило отлагане на трансплантацията с четири месеца). Средният период на проследяване на участниците е 29 месеца. От 48-те пациенти, преминали успешно процедурата, са починали шестима, като смъртта им не е била последица от HSCT. Петгодишна преживяемост е била наблюдавана в 84% от случаите. Петгодишна продължителност на ремисията е постигната при половината участници. Най-дългата ремисия, индуцирана от трансплантацията, е 7.5 години. HSCT е довела до потискане на имунологичната активност на SLE (нормализиране на стойностите на С3 и С4, намаляване на титъра на антителата ANA и anti-ds-DNA). Отчетено е значимо подобряване на дихателната и бъбречната функция, както и намаляване на активността на заболяването, оценена чрез SLEDAI (запазване на ниски стойности на SLEDAI-скорa до петата година след трансплантацията). В Европейско многоцентрово проучване, обхванало 53 болни със SLE, подложени на HSCT, при което са използвани различни режими на кондициониране, петгодишна продължителност на ремисията е постигната при 55% от участниците. В същото време е отчетена 13% смъртност като последица от трансплантацията (за разлика от настоящото проучване, в което няма нито един смъртен случай като резултат от HSCT) (2). Токсичността на автоложната HSCT e производна на селекцията на пациентите, вида на режима на кондициониране, както и на ефективността на поддържащата терапия преди и след трансплантацията. Разминаването в резултатите на двете проучвания по отношение на токсичността най-вероятно е резултат от разликата в използваните методи за кондициониране и селекцията на болните. При започване на настоящото клинично изследване преди близо 10 години, все още лимфоцит-специфичните медикаменти като rituximab (селективно насочен към В-клетъчната популация) и alemtuzumab (който се свързва с клетки от Т- и В-клетъчната популация) не са били налични. Това предполага, че при провеждането на нови проучвания, при кондициониране трябва да се използват посочените хуманизирани моноклонални антитела, вместо да се прилага токсичният конски АТG. Според авторите, данните са все още предварителни и за да бъдат потвърдени, е необходимо провеждането на рандомизирано, контролирано проучване, което по-достоверно да оцени съотношението полза/риск на HSCT като възможна терапевтична алтернатива при пациенти с тежък и агресивен SLE. (КД) * SLEDAI - SLE Disease Activity Index ** При всички участници е проведена антимикробна профилактика с флуорохинолони, антимикотици (fluconazole и voriconazole) и антивирусни медикаменти (acyclovir и valacyclovir). При болните с анамнеза за APS, антикоагулитният режим е променен две седмици преди трансплантацията – warfarin е заменен с enoxaparin 1.0 mg/kg на всеки 12 часа или dalteparin 200 U/kg/ден. След фазата на кондициониране, при редуциране на броя на тромбоцитите под 50 000/ml, дозата на антикоагулантите е трансформирана от терапевтична към профилактична. Използвани източници: 1. Burt R., Traynor A., Statkute L. et al. Nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation for systemic lupus erythematosus. JAMA 2006; 295: 527-535 http://jama.ama-assn.org 2. Jayne D, Passweg J, Marmont A, et al. Autologous stem cell transplantation for systemic lupus erythematosis. Lupus 2004; 13: 168-176 www.ingentaconnect.com/content/arn/lu