Терапевтичните възможности при множествена склероза



01/05/2006
Предлагаме ви кратък обзор, публикуван в списание Archives of Neurology, на медикаментите, които се прилагат за лечение на множествената склероза (MS). Наред с имуномодулиращата терапия, са включени и други лекарствени средства, които се използват при заболяването (1). Интерферони* Първото клинично проучване, което демонстрира ефективността на интерферона (IFN) при пациенти с MS, бе публикувано през 1993. То показва, че IFN-beta-1b (Betaseron/Betaferon, Schering AG) намалява значимо честотата на екзацербациите при пристъпно-ремитентна форма на MS (relapsing-remitting MS – RRMS), както и броя на лезиите, установени с магнитно резонансно изобразяване (MRI) на ЦНС. Друг препарат, IFN-beta-1a (Avonex на Biogen), прилаган мускулно, също е доказал своята ефективност при МS болните. Приложението му води до отлагане във времето на клинично изявеното инвалидизиране и до намаляване на честотата на пристъпите. Наскоро бе установено, че повлиява благоприятно и когнитивната функция. Според резултатите на няколко големи проучвания, IFN-beta-1a (Rebif на Serono) също значимо понижава броя на пристъпите, забавя прогресирането на заболяването и намалява броя на активните Т2-лезии (доказано с MRI). За съжаление, данните от различни изследвания, проследяващи ефекта на посочените медикаменти при пациенти с вторично-прогресираща форма на MS (secondary progressive MS – SPMS), са разочароващи. Като цяло, ефективността на интерфероновите препарати при RRMS, е умерена. Това може да се дължи отчасти на недостатъчната дозировка или на използването на IFN-beta като монотерапия. Предполага се, че комбинираното лечение с други одобрени лекарствени средства или такива, които в момента са в етап на проучване, ще подобри ефективността на интерфероните по отношение прогресирането на болестта. Ролята на IFN-неутрализиращите антитела за прогресиране на MS IFN-beta е терапия на първи избор при болни с RRMS. Прилагането му обаче е свързано с появата на свързващи (до 78%) и неутрализиращи антитела (neutralizing antibodies - NAbs, 2% до 42%). В проучване, обхванало 541 болни, лекувани с IFN-beta-1a и IFN-beta-1b, е изследвано наличието на NAbs, както и влиянието на различните концентрации по отношение на терапевтичния отговор. Резултатите показват, че идентифицирането на антителата в серума на пациента е свързано с повишена честота на пристъпите и намалявана на ефективността на терапията. Прeз Nab-негативния период, средният брой на рецидивите е 0.43 годишно, сравнен с 0.64 през Nab-позитивния период (което показва нарастване от около 1.5). В бъдеще, може би ще се налага активно изследване на неутрализиращите антитела при всички пациенти на терапия с IFN-beta, за да се прецени дали те компрометират терапевтичния отговор. Glatiramer Acetate (GA)** GA (Copaxone) е синтетичен кополимер, изграден от четири L-аминокиселини – аланин, лизин, тирозин и глутамат. Прилага се всеки ден, подкожно. Според резултатите от многоцентрово рандомизирано проучване, проведено при пациенти с RRMS, GA намалява честотата на рецидивите с около 30%, както и броя на активните лезии и мозъчната атрофия при MRI активно проследяване. Тези данни са сходни с резултатите, получени от проучвания върху IFN-beta-1b. Mitoxantrone*** Mitoxantrone e антиканцерогенен медикамент, чието приложение е ограничено поради изразената му токсичност (особено кардиотоксичност). Той е показан при селектирана група от пациенти, които не отговарят на стандартната имуномодулираща терапия или при болни с агресивен ход на заболяването с чести екзацербации и тежка степен на инвалидизация. Според резултатите от фаза III клинично изпитване, mitoxantrone, в доза 12 мг/м2, води до забавяне на прогресирането на болестта (64%) и намалява броя на пристъпите с 69%. Одобрен е при пациенти със SPMS. Natalizumab**** Natalizumab (Тysabri на Biogen и Elan) е човешко моноклонално антитяло, насочено срещу алфа4-интегрина, който играе ключова роля в миграцията на имунокомпетентните Т-клетки чрез взаимодействие с адхезионните молекули на епителните клетки. Като селективен блокер на адхезионните молекули, natalizumab възпрепятства преминаването на Т-клетките през биологичните бариери и потиска Т-клетъчния имунен отговор, което увеличава риска за инфекции. През ноември 2004, FDA одобри natalizumab за лечение на пристъпните форми на множествена склероза. Ускореното одобрение се основава на краткосрочните резултатите от две непубликувани многоцентрови, рандомизирани плацебо контролирани проучвания. Три месеца по-късно, през февруари 2005, Biogen Idec и Elan доброволно изтеглиха Tysabri от фармацевтичния пазар, като призоваха всички клиницисти да преустановят прилагането на медикамента. Причината за това е развитието на прогресивна мултифокална левкоенцефаломалация ( progressive multifocal leucoencephalopathy - PML) при трима пациенти, лекувани с natalizumab. Само един от болните е оцелял. През март, Консултативният съвет към FDA гласува единодушно Тysabri да се завърне на фармацевтичния пазар с изричното предупреждение, пациентите да бъдат стриктно проследявани за PML. Кортикостероиди***** Пулс-терапията с methylprednisolone (MP), въведен в продължителна интравенозна (IV) инфузия, в доза 500-1000 mg за период от три до пет дни, по време на екзацербация на заболяването, ускорява възстановителните процеси. Има доказателства, че IVMP потиска секрецията на проинфламаторни цитокини и матриксни металопротеинази, индуцира лимфоцитната апоптоза и процесите на ремиелинизация. Данните от фаза II клинично изпитване на IVMP при пациенти с RRMS показват, че продължителното прилагане на пулс-терапия IVMP, забавя прогресирането на T1-деструктивните лезии и мозъчната атрофия, както и степента на инвалидизиране на болните. В същото време резултатите от фаза II проучване на IVMP при SPMS не демонстрират значим ефект по отношение на тежестта на инвалидизиране на участниците. Двете изследвания доказват, че продължителното приложение на IVMP е безопсно и с добра поносимост. Необходимо е провеждането на фаза III проучване, която да покаже дали IVMP ще се утвърди като терапевтична възможност наред с интерфероновото лечение. В момента се подготвят няколко изпитвания, които ще проследят ефективността от комбинираното приложение на IVMP два пъти месечно с IFN-beta (Аvonex и Betaseron). Имуноглобулини (Ig) Венозното приложение на Ig (IVIg) повлиява благоприятно пациентите с RRMS. Установено е, че честотата на пристъпите, тяхната тежест, степента на инвалидизация и активността на заболяването намаляват значимо след използването на IVIg. Данните от четири проучвания демонстрират, че IVIg редуцира значимо броя на активните лезии при MRI проследяване, като ефектът е сравним с този, постигнат чрез GA и IFN-beta. Резултатите обаче трябва да бъдат потвърдени от по-големи по обем и по-продължителни клинични проучвания. От друга страна, цената на терапевтичния курс с IVIg е висока, а отделните пациенти имат различен отговор. Това налага идентифицирането на онези фактори, които биха позволили разграничаването на болните, показани за лечение с IVIg, от тези, които не са подходящи. Azathioprine (AZA) AZA е цитостатичен имуносупресор, при който нежеланите реакции са свързани с повишен риск за развитие на неопластично заболяване. Вероятността е по-голяма при пациенти с други рискови фактори за злокачествена трансформация, както и при по-продължително използване на медикамента (над 10 години). Мета-анализ на наличните рандомизирани контролирани проучвания, проведен през 1991, показа, че AZA сигнификантно намалява броя на рецидивите и степента на инвалидизация, оцененени две до три години след началото на лечението. По-нови клинични изпитвания демонстрират значимо редуциране на броя на Т1- и Т2 лезиите. Меthotrexate Меthotrexate е антифолатен агент, потискащ ензима дихидрофолатредуктаза, което води до намалена секреция на Th1-цитокините. Има неспецифичен имуносупресивен и противовъзпалителен ефект. Във високи дози се прилага за лечение на някои злокачествени заболявания. Използван в ниски дози, един път седмично, mеthotrexate има изразен терапевтичен ефект при някои имуномедиирани процеси. Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване с участието на 45 болни с различни форми на MS, проследява ефективността на mеthotrexate, приложен в доза 7.5 mg седмично. Данните от клиничното изпитване показват известен благоприятен ефект при участниците с пристъпен ход на заболяването. Avonex Combination Therapy Trial има за цел да оцени ефективността на комбинираното прилагане на mеthotrexate с кортикостероиди и IFN-beta-1b (Avonex). Mycophenolate Mofetil (MMF) MMF е имуносупресивен агент, който се метаболизира в организма до активната съставка микофенолова киселина. Тя блокира ключов ензим от биохимичния път на синтезиране на пуриновите бази, възпрепятствайки изграждането на ДНК в лимфоцитите. MMF потиска пролиферацията на В- и Т-клетъчните популации, синтеза на антитела и отделянето на Т-цитотоксични клетки. Пилотно изследване, публикувано през 2001, обхващащо седем болни с MS на лечение с MMF, предполага наличието на добра поносимост и възможна ефективност на медикамента. Друго проучване, с участието на 79 пациенти доказва, че MMF притежава благоприятен профил на безопасност. Различният механизъм на действие (селективно инхибиране на инозин-5-монофосфат дехидрогеназа тип II), добрата поносимост и лесният начин на приложение, правят MMF потенциално средство за лечение на MS или като монотерапия, или в комбинация с IFN-beta, или с GA. Статини Данните от няколко клинични изпитвания показват, че инхибиторите на хидроксиметилглутарил коензим А (HMG CoA) редуктазата, известни с името “статини”, притежават имуномодулаторни свойства, които могат да повлияват благоприятно пациентите с МS. Статините имат добра поносимост и лесен начин на приложение. Те потискат секрецията на проинфламаторни цитокини, като IL1-beta и TNF-alpha, от глиалните клетки на ЦНС. Фаза II проучване с участието на 30 болни с RRMS, получвали 80 mg simvastatin (Zocor на Merck&Co) за период от шест месеца показа 44% редукция в броя на новите активни лезии и 41% намаление на техния обем. Не е установено обаче дали наблюдаваният ефект е резултат от действието на статина или се повлиява от специфично селектираната група от пациенти (подборът е извършена въз основа на MRI активността на заболяването). В момента се подготвя фаза II на плацебо-контролирано изпитване на ефективността на 80 mg atorvastatin (Lipitor/Sortis на Pfizer) върху 152 болни с клинично изолиран синдром (clinically isolated syndrome – CIS). Плазмафереза Плазмаферезата е бърз и ефективен метод за лечение на остра демиелинизираща полиневропатия. Тя е показана за пациенти с екзацербация на заболяването, които са рефрактерни на кортикостероидна терапия. Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване при 22 болни (12 с рецидив на MS и 10 с демиелинизиращи заболявания на ЦНС, включващи остър транзверзален миелит, остър дисеминиран енцефаломиелит и други) показа, че плазмаферезата има умерено изразен и бърз ефект по отношение на редуциране на острата клинична симптоматика. Cyclophoshamide Cyclophoshamide e алкилиращ агент, използван за лечение на злокачествени заболявания. Наред със супресията на Th1-популацията, сyclophoshamide модулира имунния отговор чрез увеличаване на секрецията на интерлевкините 4 и 10 (IL4, IL10). Поради изразените токсични ефекти (инфертилитет, хеморагичен цистит), се препоръчва общата му кумулативна доза да не надвишава 80 g. Опитът от прилагането на медикамента при пациенти с лупусен нефрит показа, че той е по-ефективен, когато е под формата на пулс-терапия, в комбинация с кортикостероиди. През последните 30 години сyclophoshamide е прилаган многократно при селектирани групи от болни. Данните от различни проучвания показват определена ефективност при RRMS пациентите, докато при тези с SPMS не се отчита значима промяна в активността на заболяването и в степента на инвалидизация. Нови терапевтични цели До момента терапията при MS е била насочена към потискане на възпалителната активност на заболяването. Натрупват се все повече доказателста, че невродегенеративните процеси и нарушените възстановителни способности на ЦНС играят ключова роля за инвалидизирането на пациентите. Nogo A протеинът участва в изграждането на миелина. Наскоро бе установено, че потиска невронната регенерация. В етап на разработване са няколко експериментални молекули, насочени към блокиране на Nogo A рецепторите. (КД) * Betaferon, прилага се подкожно, седмичната доза достига 875 mcg. Само в Северна Америка се продава като Betaseron; Avonex, прилага се веднъж седмично, мускулно, в доза 30 mcg; Rebif се предлага в две дозировки – 22 и 44 mcg, прилага се подкожно, три пъти седмично. Всички препарати са разрешени за употреба в България ** Регистриран като Copaxone на Теva Pharmaceuticals *** Регистриран като Mitoxantrone на Ebewe Pharma и Oncotrone на Baxter **** Не е регистриран в България ***** Всички останали медикаменти са регистрирани в България Използван източник: 1. Frohman E., Stuve O., Havrdova E. et al. Therapeutic considerations for disease progression in multiple sclerosis. Arch Neurol 2005; 62: 1519-1530 http://archneur.ama-assn.org