Синдром на Marfan – какво сме научили за 110 години?



01/05/2006
Въпреки изясняването на патогенетичните механизми, унаследяването и постиженията на хирургичното лечение на усложненията, синдромът на Marfan* е мултисистемно нарушение на съединителната тъкан със значителна заболеваемост и преждевременна смъртност, като най-честата причина за това е аортната аневризма и дисекация, обобщават две статии, публикувани през декември в списание Lancet (1, 2). Статиите са посветени на 110-та годишнина от описанието на три аномалии - долихостеномелия, арахнодактилия и астеничен хабитус - от френския педиатър проф. Antoine-Bernard Marfan през 1896 при петгодишно момиче, дал по този начин името на синдрома... Антагонистите на трансформиращ растежен фактор бета (transforming growth factor – TGF beta), намиращи се в етап на изпитание или вече прилагани за лечение на други състояния (най-вече като туморни супресори за потискане на канцерогенезата и метастазирането), ще намерят място и в терапията на синдрома на Marfan, смятат авторите на едната публикация (1). Приложението на тези медикаменти в постнаталния период при миши модели на синдрома променя фенотипа чрез изменение на активността на TGF beta. Подобно лечение би могло не само да забавя или да профилактира аортната аневризма и дисекация, но да се намества и в мултисистемната патогенеза на заболяването, прогнозират д-р Daniel Judge и д-р Harry Dietz. Честотата на класическия синдром на Marfan е около 2-3 на 10 000, като зависи от правилната диагноза на генетично предразположените индивиди. Поради често срещаната аневризма на аортата, със съпровождащ риск за животозастрашаваща дисекация, леталният изход се определя най-вече от засягането на сърдечносъдовата система (клапни нарушения, застойна сърдечна недостатъчност, аритмии, удължен QT интервал). Предполага се, че синдромът се среща при един на 5000 души. Клинично се манифестира с плейотропност с разнообразни манифестации и аномалии в различни органни системи, най-често - сърдечносъдова система, нарушения в костния растеж и офталмологични промени. При липса на генетична предиспозиция/фамилна анамнеза, диагнозата се поставя при наличието на главни критерии за ангажиране на две или повече органни системи и въвличането на трета органна система. При наличието на родители/деца или братя/сестри с мутация в гена, кодиращ матриксния протеин фибрилин 1 (fibrillin 1 - FBN1), диагнозата на синдрома е твърде вероятна при откриването на един главен критерий за ангажиране на една органна система и въвличането на втора органна система. Съвременни критерии за диагноза на заболяването (ревизирани през 1996 година критерии на Ghent) (3): Аномалии в костната система – ангажираността се приема при два големи или един голям и два второстепенни критерия: - главни критерии: pectus carinatum; pectus excavatum, налагащ хирургична интервенция; редуциране на съотношението горен/долен сегмент или съотношение ръка/височина >1.05; промени в китката и палеца (халтавост); scoliosis >20 градуса или spondilolysthesis; намалена екстензия на лакътните стави (<170 градуса); медиална диспозиция на медиалния малеол, водещ до pes planus; рентгенографски доказана протрузия на ацетабулума - второстепенни критерии: pectus excavatum с умерена тежест; ставна хипермобилност; високо небце; лицеви аномалии – енофталмия, долихоцефалия, ретрогнатия Офталмологични изменения (наличие на един главен или на два второстепенни критерия): - главен критерий: еctopia lentis - второстепенни критерии: плоска роговица; удължена очна ос; хипопластичен ирис или хипопластичен цилиарен мускул, причиняващ миоза Нарушения в сърдечносъдова система (кой да е от всички критерии): - главни критерии: дилатация на възходящата аорта, със или без аортна регургитация, задължително ангажираща синус на Valsalva; дисекация на възходяща аорта - второстепенни критерии: пролапс на митралната клапа, със или без регургитация; дилатация на пулмоналната артерия, при отсъствие на клапни или периферни пулмонални стенози; калцификация на митралния клапен пръстен при пациенти под 40 години; дилатация или дисекация на десцендентната торакална или абдоминална аорта при болни под 50 години. Фамилна/генетична анамнеза - главни критерии (кой да е от всички критерии): наличието на родственик по първа линия, който отговаря на диагностичните критерии; установяването на мутация в гена, кодиращ FBN1. Ангажирането на пулмоналната система включва спонтанен пневмоторакс, понякога съпроводен от кожни промени (атрофични стрии, хернии) и лумбосакрална дурална ектазия. Молекулярна генетика и патофизиология При хората със синдром на Марфан е намалено съдържанието и нарушена фрагментацията на еластина в кожата и в аортата. Промените се отбелязват и в тъкани без еластин – цилиарните зонули и костите, което отхвърля възможността само мутацията в еластиновия ген да е причина за унаследяването (локусът на гена за синдрома е 15q21.1, а за синтез на еластин - 7q11.2). Данни от различни проучвания сочат, че болестта възниква след мутация в FBN1 гена (4), посредством промяна в стабилността и функцията на протеина. Аномалията се дължи на така наречения доминантно-негативен ефект, намаляващ с повече от 50% количеството на нормалния фибрилин. Вероятно загубата на матриксни пептиди е резултат от 50% активация на нормалния, немутирал ген (хаплоинсуфициенция), при което се достига патологичен праг на намалението му, отключващо изявата на синдрома. Трансгенната повишена експресия на патологичния алел на фибрилина не е достатъчна за изява на заболяването при съхранени нормални два алела за FBN1. Богатите на фибрилин микрофибрили играят роля и на сигнални регулаторни молекули, въздействайки върху тъканната хомеостаза и развитие чрез регулиране на клетъчната пролиферация, миграция, синтеза и смърт. Хомоложната идентичност на фирбрилин и TGF beta е в подкрепа на хипотезата, че този молекулен регулатор също играе основна роля в тъканната деструкция. Доказателства за това са промените в тип II гена на TGF beta, които водят до изява на голяма част от симптомите на синдрома, въпреки липсата на долихоцефалоцеле, дислокация на лещата и нормалния ръст на болните. Лечение При хората със синдром на Марфан трябва да се провежда образна диагностика за преценка на риска от усложненията и за мониториране на опасността от аортна дисекация чрез трансторакална ехокардиография. Визуализирането на проксималната аорта може да е затруднено при тежки деформации на гръдния кош. Ако е наложително, да се провежда диагностична компютърна ангиография или магнитно резонансно изобразяване (MRI, МРИ) на годишна база или по-често - при дилатация на аортния корен, приближаващ праговата стойност за оперативна интервенция, или при установяване на бързо нарастване на размера. Около 75% от пациентите имат пролапс на митралната клапа, който може да бъде усложнен с митрална регургитация, налагащи клапна реконструкция и протезиране. При случаите с повишен риск за отлепване на ретината и глаукома, се изисква проследяване от офталмолог и имплантация на изкуствени лещи или хирургична афакия след достигане на определена възраст. Деформациите на костната система (кифоза и сколиоза) изискват контрол от ортопед. Тежката и прогресивна сколиоза (>40 градуса) може да наложи хирургично лечение с цел стабилизиране. Стандартна фармакологична терапия на синдрома е приложението на бета-адренергични блокери, които намаляват или профилактират аортната аневризма и дисекация, тъй като редуцират стреса на стената на възходящата аорта (5). Ползата им се дължи и на отрицателния инотропен и хронотропен ефект. При неуспех от медикаментозното лечение, се предприема хирургична интервенция. С изключение на дислокация на лещата, останалите симптоми се дължат на дисрегулация в активността на TGF beta. Поради това, антагонистите на този фактор могат да се окажат успешна терапевтична алтернатива на досегашните конвенционални средства, профилактирайки усложнения като аневризма на аортния корен и дисекация. (ОИ) * Синдромът на Марфан засяга еднакво двата пола. Не показва расови различия или географски предпочитания. Поради автозомно-доминантното му унаследяване, пациенти, които планират създаването на потомство, трябва да бъдат информирани, че вероятността за генетична предиспозиция към заболяването при техните деца е 50%. Около една четвърт от засегнатите индивиди нямат фамилна анамнеза за заболяването, което показва, че се касае за нововъзникнали мутации. Бременността при жените с този синдром се свързва с повишен риск за аортна дисекация (при дилатация на аортния корен над 4 cm). Системната антикоагулантна терапия при случаите с аортно клапно протезиране също е проблемна по време на бременност – warfarin може да причини ембриопатия. Нискомолекулярният хепарин има по-добър профил на безопасност за плода, тъй като не преминава през плацентата. Негови недостатъци обаче са високата му цена, опасността от хепарин-индуцирана тромбоцитопения и вероятността да не предпазва от тромбоза на клапната протеза. Използвани източници: 1. Judge D., Dietz H. Marfan’s syndrome. Lancet 2005; 366: 1965-76 www.thelancet.com 2. Ho N., Tran J., Bektas A. Marfan’s syndrome. Lancet 2005; 366: 1978-1981 3. De Paepe A., Devereux R., Dietz H. et al. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet 1996, 62: 417-426 http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/jhome/110481900 4. Dietz H., Pyeritz R. Mutations in the human gene for fibrillin-1 (FBN-1) in the Marfan syndrome and related disorders. Hum Mol Genet 1996, 4: 1799-1809 http://hmg.oxfordjournals.org 5. Maron B., Chaitman B., Ackerman M. et al. Recommendations for physical activity and recreational sports participation for young patients with genetic cardiovascular diseases. Circulation 2004; 109: 109: 2807-16 http://circ.ahajournals.org любопитно Първото изображение на човек, който е страдал от синдром на Marphan e фараон Akhenaten, смята канадският египтолог Alwyn Burridge. Син на Amenthotep III, роден като Amenthotep IV и живял през периода 1350-1334 преди новата ера, Акхенатен е известен като “фараона-революционер”, но е останал в историята като ... съпруг на красавицата Нефертити. Енигматичният “фараон-реформатор” Аменотеп IV е променил религията на древен Египет – от вяра в много богове във вяра само в един бог – Аten или бога Слънце. По този повод, той сменил името си на Akhenaten, напуснал е столицата Мемфис и основавал нов престолен град. Освен с религиозната реформа, Акхенатен е известен и с новаторството си в изобразителното изкуство – за първи път по неговото време фараонът и неговото семейство са рисувани като живи хора. Благодарение на останалите изображения на главата и пръстите на Акхенатен (долихоцефалия и арахнодактилия), както и многобройните склуптори, показващи неговата хабитуална структура (висок ръст и долихостеномелия), учените смятат, че той е страдал от синдром на Марфан, чиито усложнения вероятно са довели до ранната му смърт... Друга историческа личност, при която също е поставена диагнозата синдром на Марфан, е президентът на САЩ Абрахам Линкълн. Спекулира се, че с това генетично нарушение е и Осама Бин Ладен.hesia. IMAJ 2004; 6: 780-781 www.ima.org.il/imaj