PSA при рак на простатата



01/05/2006
През последните 15 години, простата-специфичният антиген (prostate-specific antigen – PSA) се наложи като най-важния туморен маркер при рак на простатата. Въпреки това има противоречиви данни за използването му като средство за скрининг на заболяването (1). В основата на това противоречие е фактът, че PSA е орган-специфичен, а не тумор-специфичен тест. Промените в серумното му ниво не винаги са свързани само с рак на простатата, а с възпаление, травма или с доброкачествена простатна хиперплазия (benign prostate hyperplasia – BPH). Има данни за наличието на рак на простатата и при ниски стойности на PSA (<4 ng/ml) (2). В опит да се подобри специфичността на теста, бяха предложени различни модификации на теста: - възрастово коригиран PSA - плътност на PSA - скорост на нарастване на PSA - изоформи на PSA. 1. Причини за повишение на PSA. Има няколко основни причини за повишените нива на PSA: BPH, рак на простатата, възпаление, инфекция, травми на простатата или перинума. Въпреки че повишението на PSA на грам тъкан е по-високо при злокачествени заболявания, BPH все още е най-честата причина за високи серумни нива на маркера. При мъже с предхождаща негативна биопсия, острото и хроничното възпаление на простатата се диагностицират по-често при наличието на повишени нива на PSA. Инструментални изследвания върху простатата, травми по време на цистоскопия, биопсия, трансуретрална резекция (TURP), дигитално ректално туширане или еякулация могат да доведат до преходно повишение на PSA. Резултатите от проучвания сочат, че след биопсия или TURP това повишение може да се задържи за 17-18 дни; при флексибилна цистоскопия и ректално туширане промените са по-малко изразени (с около 0.1-0.5 ng/ml). 2. Производни PSA тестове. Показанията за биопсия на простатата са многобройни и често пъти противоречиви (табл. 1): - тотален PSA над 4 ng/ml е общоприета, макар и компромисна, индикация за простатна биопсия. При прилагането на множествени тестове за скрининг, позитивната предиктивна стойност при пациенти с PSA 4-10 ng/ml и нормална находка от ректално туширане е 30%. - плътност на PSA (PSAD) представлява серумната стойност на PSA разделена на обема на жлезата. Тестът е създаден, за да подобри специфичността на PSA. Според резултати от по-ранни проучвания, средните стойности на PSAD при рак на простатата са 0.581 ng/ml, а при BPH – 0.044 ng/ml, като нито един пациент с BPH не е имал PSAD>0.117 ng/ml. От друга страна, при пациенти с PSAD>0.1 ng/ml, 97% са имали рак на простатата. Въпреки обещаващите резултати, точността на метода може да се повлиява от грешки в ултразвуковото изследване. При сравнение на PSA с PSAD за ранна диагностика, около 47% от случаите на рак биха се пропуснали при мъже с PSA 4-10 ng/ml и приета граница на PSAD от 0.15 ng/ml. - скорост на нарастване PSA (PSAV) – представлява промяната на PSA във времето. Както и PSAD, PSAV е създаден за подобряване на точността на PSA. Съществуват проучвания, според които годишното повишение на PSA с 0.75 ng/ml е свързано с риск за развитие на рак на простатата. Използването на тази стойност повишава специфичността на теста над 90%, със 72% чувствителност за развитието на окултен рак на простатата при мъже с PSA<10 ng/ml. За подобряване на точността на метода се препоръчват три измервания на PSA за период 1.7-2 години. Резултатите могат да се повлияят от индивидуални (биологични) различия, особено при кратки интервали на изследване и ниски стойности на PSA. - време за удвояване на PSA (PSADT) - производен показател на PSAV. PSAV и PSADT са обект на много проучвания през последните години, особено за използването им като предиктори при новодиагностициран или рецидивиращ рак на простатата. - коригиран с възрастта PSA е създаден за намаление на границата за извършване на биопсия при млади мъже, като в същото време увеличава тази граница при възрастни. При сравнение на PSA (4 ng/ml без значение на възрастта) с коригирания с възрастта тест се установява подобрена предиктивност (от 37% на 42%), но намалена точност на диагнозата на последния (с около 4%). Резултати от друго проучване върху 6600 пациенти сочат, че използването на коригирания с възрастта PSA при мъже над 50 години, води до намаление с 44% на излишните биопсии, но за сметка на 47% пропуснати случая на рак (3). - PSA изоформи – PSA съществува под две различни форми в серума – свободна и свързана с протеин. При BPH e повишена свободната форма, а при рак – свързаната. Възможността чрез идентифициране на двете форми да се различи злокачествено заболяване от BPH, е най-големия напредък за подобряване на специфичността на теста. Приемането 25% за граница на свободния PSA води до 95% специфичност, 20% по-малко биопсии и само 5% пропуснати тумори. Отношението свободен/общ PSA е най-точен показател при пациенти с PSA 4-10 ng/ml, предхождаща негативна биопсия и обем на простатата <40 см3. 3. Рак на простатата при ниски стойности на PSA (<4 ng/ml). Развитието на рак на простатата при ниски стойности на PSA (2-4 ng/ml) е обект на много проучвания, а наскоро завършилото проучване PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) даде допълнителна информация за проблема (табл. 2) (4). Две проучвания изследват проблема до каква степен развитието на злокачествено заболяване е клинично значимо, при наличие на PSA<4 ng/ml: - в проучване са изследвани 914 пациенти с PSA 2.5-4.0 ng/ml и нормална находка при ректално туширане (5). При 332 пациенти (36%) е извършена биопсия, като позитивни са били 22% от резултатите. Всички случаи на рак на простатата са били клинично локализирани и пациентите са подложени на радикална простатектомия; 81% от случаите са били ограничени в органа и само 17% - клинично незначими. - във второто проучване са изследвани проби от пациенти след радикална простатектомия с предоперативни стойности на PSA 0-3.9 ng/ml (6). Резултатите показват, че 50% от случаите са били клинично значими (скор по Gleason >7, или Gleason 4/5). В 84% от случаите на рак на простатата, туморът е бил ограничен в рамките на органа. Възможността за развитие на рак на простатата при ниски стойности на PSA поставя въпроса за момента, когато е необходимо да се започне скрининг с PSA. Американското дружество за лечение на рак (American Cancer Society) препоръчва годишен скрининг с PSA и ректално туширане след навършване на 50-годишна възраст. Алгоритъм за скрининг за рак на простатата е създаден и от американския National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (7). 4. Други изоформи на PSA и серин-протеази. Едно от най-обещаващите направления в развитието на биомаркерите за скрининг на рак на простатата е откритието на PSA изоформи и свързани серин-протеази. PSA циркулира в серума под две форми – свободна (несвързана) и комплексна (свързана с протеазен инхибитор - cPSA) форми. Свободният PSA се състои от две основни форми на „неактивен PSA”: - pPSA или проензим (прекурсор) на PSA, свързан с рак - BPSA – форма, свързана с BPH Комплексният PSA представлява PSA, свързан с алфа1-антихимотрипсин (ACT) и алфа1-протеазен инхибитор (API). Прекурсорната форма pPSA може да се измерва в серума и позволява диференцирането на рак на простатата от BPH; подобни проучвания се провеждат и за BPSA. Човешкият каликреин 2 (hK2) принадлежи към същата фамилия серин-протеази както и PSA. Проучвания сочат, че експресията на hK2 е свързана с патологичния стадий на рак на простатата. Маркерът hK2 е изследван в комбинация с PSA за ранна диагноза на заболяването. (ИТ) Използвани източници: 1. Lin D. PSA for screening, diagnosis, and management of prostate cancer: a comprehensive update www.medscape.com/viewprogram/4766 2. Cooperberg R., Lubeck D., Meng M. et al. The changing face of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primary management. J Clin Oncol 2004; 22: 2141-2149 www.jco.org 3. Punglia R., D'Amico A., Catalona W. et al. Effect of verification bias on screening for prostate cancer by measurement of prostate-specific antigen. N Engl J Med 2003; 349: 335-342 www.nejm.org 4. Thompson I., Pauler D., Goodman P. et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004; 350: 2239-2246 5. Catalona W., Smith D., Ornstein D. Prostate cancer detection in men with serum PSA concentrations of 2.6 to 4.0 ng/mL and benign prostate examination. Enhancement of specificity with free PSA measurements. JAMA 1997; 277: 1452-1455 http://jama.ama-assn.org 6. Schroder F., van der Cruijsen-Koeter I., de Koning H. et al. Prostate cancer detection at low prostate specific antigen. J Urol 2000; 163: 806-812 www.amedeo.com 7. National Comprehensive cancer Network. Prostate Cancer Early Detection: Practice Guidelines in Oncology – v.1.2005 www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/prostate_detection.pdf