Краят на хомоцистеиновата хипотеза?



01/05/2006
Високите дози фолиева киселина не забавят прогресирането на атеросклеротичния процес, нито намаляват заболеваемостта и смъртността от съредчносъдови усложнения при болни с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН), съобщиха д-р Sophia Zoungas и сътр от Dandenong Hospital в Австралия през март в Journal of the American College of Cardiology (http://content.onlinejacc.org). Данните от няколко проучвания показват наличието на връзка между високите нива на хомоцистеин и сърдечносъдовата заболеваемост в общата популация. От друга страна, фолиевата киселина редуцира хиперхомоцистеинемията, но до момента не е изследван ефектът й при пациенти с ХБН. В проекта ASFAST (Atherosclerosis and Folic Acid Supplementation Trial) са участвали 315 души с ХБН (средна възраст 57 години), които са получавали фолиева киселина 15 mg/ден или плацебо. Tе са били проследени за период от 3.6 години. Първични критерии за ефективност на терапията са били общият риск за миокарден инфаркт, инсулт и смърт от сърдечно заболяване, както и дебелината на интима медиа слоя на съдовата стена (intima-media thickness - IMT). Лечението с фолиева киселина не е довело до промяна в каротидната IMT. Комбинираното прилагане на високи дози витамин В6 и фолиева киселина може да увеличава риска за повторен миокарден инфаркт или за инсулт при пациентите, преживяли първи миокарден инфаркт (МИ), показаха данните от проучването NORVIT (Norwegian Vitamin trial), докладвани на конгреса на European Society of Cardiology (ESC) през 2005 година (1). NORVIT отхвърли хипотезата, че комбинираните хранителни добавки с витамин В6 и фолиева киселина с цел да се намалят плазмените нива на хомоцистеина могат да повлияват благоприятно общия риск за МИ и инсулт. “Хомоцистеиновата хипотеза е мъртва – този продукт от метаболизирането на есенциалната киселина метионин не е главен сърдечносъдов рисков фактор, а по-скоро невинен придружител”, коментира главният изследовател в NORVIT д-р Kaare Harald Bonaa от Норвегия. Комбинацията от витамин В6 и фолиева киселина, както и фолиевата киселина самостоятелно, са понижили нивата на хомоцистеин с 28%, но това не е повлияло степента на сърдечносъдов риск. Плазмените нива на фолата са се повишили шест до седем пъти при пациентите, получавали добавки с фолиева киселина. Първичен краен изход (нефатален и фатален МИ, включително внезапна сърдечна смърт) е възникнал при 18% от участниците във всяка от трите групи - плацебо, фолиева киселина и витамин В6 и при 23% от получавалите комбинацията от фолиева киселина и витамин В6 (p=0.029), което отговаря на значимо повишена абсолютна честота с 5%. Дългосрочното прилагане на комбинирани добавки с фолиева киселина и витамин В6, в сравнение с плацебо, е било свързано с повишен относителен риск за МИ и инсулт (RR=1.2, p=0.03), за МИ (RR=1.2, p=0.03), за смърт от всички причини (RR=1.2, p=0.1) и за рак (RR=1.3, р=0.3). Изследването NORVIT не може да обясни отговорния механизъм за регистрираното увеличение на риска за МИ и инсулт, свързано с комбинираното прилагане на фолиева киселина и витамин В6, но някои данни от предишни проучвания показват, че двата витамина стимулират процеса на метилиране на ДНК, което води до ускорен клетъчен растеж и повишен канцерогенен риск. Високите дози витамин В6 не трябва да се предписват за вторична профилактика на сърдечносъдовите заболявания, тъй като няма полза от тях, а високите дози фолиева киселина могат дори да увеличават риска за неоплазии, предупреждават авторите на NORVIT. Хранителни добавки с високи дози на двата витамина се продават като OTC продукти в САЩ, но това не трябва да бъде разрешавано в Европа, смятат изследователите. В NORVIT са участвали 3749 пациенти, на възраст от 30 до 84 години, хоспитализирани в 35 болници в Норвегия поради остър МИ, които са били разделени в четири групи, в зависимост от прилаганите хранителни добавки: комбинация от фолиева киселина и витамин В6; само фолиева киселина, само витамин В6 и плацебо. Дозите от съответните витамини са били: 0.8 mg/ден фолиева киселина (+0.4 mg/ден витамин В12) и 40 mg/ден витамин В6. Първичната крайна точка на проследяване за средно 3.5 години е нефатален/фатален МИ и инсулт. Вторичните крайни точки са смърт, инсулт, МИ, необходимост от перкутанна коронарна интервенция/коронарен артериален байпас графт и хоспитализация поради нестабилна ангина пекторис. Високи дози витамини В трябва да се предписват само на пациенти, които имат недостиг на тези витамини, но не и за профилактика на миокардния инфаркт или на инсулта - да се има предвид, че рискът от прилагането на високи дози фолиева киселина и витамин В6 без показания може да надхвърля ползата от тях - всъщност дори да повишава риска за сърдечносъдово заболяване, а фолиевата киселина, прилагана самостоятелно или в комбинация с витамини В12 и В6, да увеличава вероятността за рак. Хомоцистеинът се разгражда от ензимна система, която използва витамини В като кофактори, включително фолиева киселина (фолат), cobalamin (витамин В12) и pyridoxine (витамин В6). Повишеното плазмено ниво на хомоцистеин се смята за самостоятелен и мощен рисков фактор за миокарден инфаркт и инсулт. Тъй като приемът на фолиева киселина може да намалява нивото на хомоцистеина, преди резултатите от NORVIT се предполагаше, че това може да води до понижаване на риска за МИ и инсулт. Понастоящем, няма контролирани проучвания, които да показват, че добавките с фолиева киселина намаляват риска за атеросклероза, както и че техният прием повлиява първичната или вторичната профилактика на сърдечносъдовите заболявания. В ход е проучването SEARCH (Study of Effectiveness of Additional reductions in Cholesterol and Homocysteine), което е рандомизирано двойно-сляпо мултицентърно изследване във Великобритания, обхванало над 12 000 участници с предишен МИ, което проследява съдовите ефекти на всекидневното прилагане на 2 mg фолиева киселина и 1 mg витамин В12 в сравнение с плацебо. Други клинични проучвания наблюдават ефектите на витамини В при пациенти с транзиторни исхемични атаки и инсулт. Понижаването на плазменото ниво на хомоцистеин с фолиева киселина не намалява при възрастни хора (50-70 години) маркерите на възпаление като С-реактивен протеин (CRP), разтворими интрацелуларни адхезионни молекули-1 (sICAM-1), оксидирани липопротеини с ниска плътност (LDL) или автоантитела (IgG и IgM) срещу оксидираните LDL, показаха резултатите от едногодишно плацебо-контролирано проучване в Холандия, публикувани през 2005 година в списание Archives of Internal Medicine (2). Това е най-мащабното до момента изследване, което отхвърли хипотезата, че понижаването на хомоцистеина с помощта на фолиева киселина може да повлиява маркерите за възпаление и свързания с тях риск за атеросклероза и съдова болест. Изходните нива на хомоцистеин са били равни или по-високи от 1.8 mg/l (13 mcmol/l), като участниците са получавали за една година фолиева киселина 0.8 mg/ден или плацебо. Въпреки че нивата на серумен фолат са се повишили с 400% и тези на хомоцисетин са се понижили с 28% (p<0.001) в групата, получавали добавки с фолиева киселина в сравнение с контролите, не е била регистрирана никаква разлика в нивата на изследваните инфламаторни маркери. В подкрепа на данните от две предишни изследвания, холандските изследователи не можаха да открият положителна връзка между понижаването на плазмения хомоцистеин и намаляването на CRP, който е рисков фактор за сърдечносъдово заболяване и диабет тип 2. Проучването на Durga и сътр. обаче е първото, което показва липсата на ефект на добавките с фолиева киселина върху нивата на sICAM-1. CRP, sICAM-1 и оксидираните LDL участват в процеса на атеросклероза и се приемат за предиктори на риск за съдова болест, но понижаването на хомоцистеина с помощта на добавки с фолиева киселина не бе свързано с участие в патогенетичните пътища, водещи до прогресиране на атеросклерозата. Необходими са допълнителни изследвания, които да потвърдят дали добавките с витамини В имат каквито и да е благоприятни ефекти върху съдовата патология. Фолиевата киселина може да бъде “нож с две остриета” при някои пациенти, подложени на перкутанна коронарна интервенция и имплантиране на стентове, заключиха авторите на проучването FACIT (Folate After Coronary Intervention Trial), чиито резултати бяха публикувани през 2004 година в New England Journal of Medicine (3). Участниците във FACIT (626 души) са получавали хомоцистеин-понижаваща терапия с фолиева киселина 1.2 mg/ден, в комбинация с витамин В6 (48 mg) и витамин В12 (0.06 mg), или плацебо след успешно коронарно стентиране. Причината за наблюдаваната ангиографски по-голяма честота на рестенози при рандомизираните на фолиева киселина (на шестия месец 35% спрямо съответно 27% при контролите на плацебо, p=0.05), според изследователите, най-вероятно се дължи на промотирането на неоинтимална хиперплазия и съдово ремоделиране поради пролиферативните ефекти на фолата. В групата на терапия с витамини В са били регистрирани и по-малък минимален диаметър на лумена в mm (р=0.008), както и по-изразена късна загуба в mm (p =0.004). За 250 дни проследяване, в групата на фолиева киселина са регистрирани и по-неблагоприятни клинични крайни резултати като честота на повторни перкутанни коронарни интервенции (13% спрямо 9% при контролите, p=0.09), реваскуларизации на таргетния съд (16% спрямо 11%, р=0.05) и големи коронарни инциденти (17% спрямо 11%, p=0.03). Интересен факт е, че добавките с фолиева киселина са били свързани с по - неблагоприятни резултати при пациентите без диабет, при мъжете, както и при случаите с по-ниски изходни нива на хомоцистеин. Според авторите на FACIT, при пациентите с нормо- или с леко повишена хомоцистеинемия, медикаментозното повишаване на фолатното ниво може да има вредно влияние, докато в подгрупата с хиперхомоцистеинемия резултатите не са задължително неблагоприятни - наблюдавана е тенденция към намаляване на рестенозите, но разликата е недостоверна статистически. Резултатите от FACIT се разминават с данните от проведеното преди това проучване Swiss Heart Study. Неговите автори докладваха, че хомоцистеин-понижаващата терапия с фолиева киселина, витамин В12 и витамин B6, оценена на шестия месец и в края на първата година след перкутанна коронарна интервенция, подобрява значимо в сравнение с плацебо резултатите, като най-вече намалява нуждата от реваскуларизации на таргетния съд (4). Има известни разлики между популациите в двете изследвания (в Swiss Heart Study са участвали повече пушачи и пациенти с диабет). Прилаганите дози също са се различавали (специално на витамин В - във FACIT е използвана по-висока доза), но изследователите смятат, че това са неубедителни причини за разминаването в крайните резултати. Въпреки че при половината от пациентите, участвали в Swiss Heart Study, са били имплантирани стентове, по-изразени ползи от хомоцистеин-понижаващата терапия са били наблюдавани в групата, която е била подложена само на балонна ангиопластика. Поради неясните причини за различните резултати в двете изследвания, добавки с фолиева киселина, витамин В6 и витамин В12 не трябва да се прилагат рутинно при пациенти след коронарно стентиране с цел да се намали риска за рестенози поради лезии на таргетния съд, заключиха авторите на FACIT. (КД) Използвани източници: 1. Bonaa K. NORVIT: Randomized trial of homocysteine-lowering with B-vitamins for secondary prevention of cardiovascular disease after acute myocardial infarction. Program and Abstracts from the European Society of Cardiology Congress 2005; September 3-7, 2005; Stockholm, Sweden www.medscape.com/viewarticle/512905 2. Durga J., van Tits L., Schouten E. et al. Effect of lowering homocysteine levels on inflammatory markers. A randomized controlled trial. Arch Intern Med 2005, 165: 1388-1394 http://archinte.ama-assn.org 3. Lange,H., Suryapranata H., De Luca G. et al. Folate therapy and in-stent restenosis after coronary stenting. N Engl J Med 2004, 350 (26): 2673-2681 http://content.nejm.org 4. Schnyder G., Roffi M., Flammer Y. et al. Effect of homocysteine-lowering therapy with folic acid, vitamin B12, and vitamin B6 on clinical outcome after percutaneous coronary intervention: the Swiss Heart study: a randomized controlled trial. JAMA 2002, 28;(8): 973-799 http://jama.ama-assn.org