Инфекция-асоциираните лимфоми – модел на антигенно обусловена лимфопролиферация



01/05/2006
MZ-лимфомите* могат да възникнат в резултат на индиректна антигенна лимфопролиферация под влиянието на инфекциозни причинители (H. pylori, C. jejuni, В. burgdorferi, C. psittaci, HCV), променяйки вида на терапията и прогнозата при малигномите, показаха резултатите от проучване на Suarez и сътр., публикувани през април в списание Blood (1). Географската хетерогенност на В-клетъчните неходжкинови лимфоми (non-Hodgkin - NHL) предполага инфекциозна етиология. Генетичната нестабилност на лимфоцитите предразполага към повишен риск за трансформация, която може да бъде отключена в процеса на хронична инфекция, при имунодефицитни състояния или автоимунни реакции. Конгениталните и придобитите имунодефицитни състояния, свързани с HIV инфекция, както и с трансплантацията на органи и стволови клетки, повишават вероятността за отключване на В-клетъчни NHL. Синдромът на Sjogren , както и други автоимунни състояния, също водят до повишен риск за развитие на лимфоми. Инфекциите допринасят за лимфомогенезата чрез увеличаване на лимфоцитната пролиферация или намаляване на апоптозата на лимфоидните клетки: - чрез директно влияние върху лимфоидните клетки – вирусът на Epstein-Barr (EBV), човешкият херпес вирус (HHV8) и човешкият Т-лимфотропен вирус HTLV-1 например стимулират онкогенната експресия - индиректният механизъм се базира на персистирането на инфекциозните причинители в тъканите на гостоприемника, отключвайки лимфоидна пролиферация в клетъчни клонове, зависими от антигенна стимулация (2). Според този модел, микробните и вирусни патогени са източник на антигени, увеличаващи пролиферацията и трансформирането на лимфоидната популация H. pylori-индуцираният гастрален MALT лимфом вероятно възниква чрез хронична антиген-зависима имунна стимулация. Изясняването на механизмите за този индиректен път, както и определяне на популациите на отговорните за него микроорганизми, може да доведе до откриване на нови терапевтични методи за лечение на тази подгрупа лимфоми. В началото заболяванията са индолентни, с ниска степен на пролиферация, като постепенно се активират различни клетъчни взаимодействия, последвани от хромозомни транслокации или инактивация на тумор-супресорни гени, в резултат на хиперметилиране или мутации. Патологичният клон произхожда от лимфоцитите на маргиналната зона (MZ) – намиращи се в слезка, лимфните възли и в асоциираната с мукозата лимфна тъкан (MALT) и играещи роля на бариера при навлизането на микроорганизмите. Ниският им праг на активация е предиспозиция за неопластична трансформация. Директна трансформация на лимфоидните клетки от микробния патоген EBV се асоциира с редица малигноми – лимфом на Burkitt, болест на Hodgkin, посттрансплантационни лимфопролиферативни нарушения, както и с малигнени пролиферации на NK-клетки (клетки-убийци) и други популации на Т-клетките. Той инфектира и трансформира В-клетките, създавайки условия за латентна инфекция. Това се осъществява чрез синтезирани от онкогени група латентни мембранни протеини (LMP1 и LMP2A), чието действие, чрез активиране на пролиферацията, трансформирането на B клетките и антигенната мимикрия на В-клетъчни рецептори, води до патологична трансформация. Предполага се, че при болестта на Hodgkin, основните патологични клетки на Reed-Sternberg произхождат от В-клетки на герминативната зона на лимфните възли, които поради мутации в имуноглобулиновите гени са с нарушена функция на някои повърхностни рецептори. При липса на заболяване, този патологичен клон би следвало да бъде елиминиран, но при болестта на Hodgkin нарушението на пролиферативните и антиапоптичните сигнали посредством LMP1 и LMP2A помага за оцеляването на малигнения клон чрез избягване на апоптозата. Друг вирус, асоцииран с В-клетъчни лимфопролиферативни нарушения, е HHV8, свързан с възникването на болестта на Castleman. Механизмът на повлияване на клетъчната трансформация е идентичен с този на EBV – изява на патологични гени и нарушен жизнен цикъл на клетките. Индиректна трансформация на лимфоидните клетки MALT-лимфомите могат да се развият в стомаха и тънките черва. Те се срещат и в слъзните и слюнчените жлези, житовидната жлеза и бронхите. Типичен представител е H. pylori асоциираният MALT-лимфом. Ерадикацията на бактерия води до регресия на почти 80% от малигномите в ранния стадий. Ретроспективни анализи сочат наличие на патологичен клон В-клетки при гастрит, още преди изявата на лимфома. Индолентните лимфоми могат бързо да се трансформират в по-агресивни форми на болестта. Други подобни лимфоми на маргиналната зона В-клетки могат да възникнат след въздействието на HCV, Borrelia burgdorferi, Chlamydia psitacii. Хроничното възпаление и последващите клетъчни нарушения причиняват масивна експресия на автоантигени - тези лимфоми се свързват със синдрома на Sjogren и тиреоидита на Hashimoto. Дешифрирането на антигенната специфичност на MZ В-клетъчния отговор е важна стъпка в разгадаването на лимфомогенезата в условията на персистираща антигенна стимулация. В клиничен аспект, по-голямата част от директно или индиректно инфекциозно-индуцираните лимфоми могат да бъдат лекувани без цитостатична терапия, особено в ранния стадий на болестта. (ОИ) * Първични екстранодални лимфоми, произхождащи от В-клетките на маргиналната зона (marginal zone - MZ) на асоциираната с мукозата лимфна тъкан (mucosa-associated lymphatic tissue – MALT) Използвани източници: 1. Suarez F., Lortholary O., Hermine O. et al. Infection-associated lymphomas derived from marginal zone B cells: a model of antigen-driven lymphoproliferation. Blood 2006; 107: 3034-3044 www.bloodjournal.org 2. Cavalli F., Isaacson P., Gascoyne R. et al. MALT Lymphomas Haematology (Am Soc Hаematol Educ Program). 2001: 241-258 www.asheducationbook.org