Гастроезофагеална рефлуксна болест при деца



01/05/2006
Гастроезофагеалната рефлуксна болест (ГЕРБ) продължава да бъде значим проблем при децата и се среща много по-често при тях, отколкото се считаше досега. Еволюцията на заболяването, връзката му с астмата и наличието на генетична предиспозиция изискват по-нататъшни изследвания и изясняване (1). Необходимо е и провеждането на допълнителни клинични проучвания върху ефикасността и безопасността на инхибиторите на протонната помпа (proton pump inhibitors - PPIs), както и на други медикаменти, използвани за лечението на ГЕРБ при деца. Симптомите и клиничната картина на заболяването при децата могат да се различават от тези при възрастни и варират в зависисмост от възрастта. Предполага се, че когато ГЕРБ започва в ранна възраст, рискът за развитие на езофагеален аденокарцином е многократно по-голям, за разлика от случаите, когато дебютът на болестта е на по-късен етап от живота. За разлика от гастроезофагеалния рефлукс (ГЕР), който е физиологично състояние в кърмаческа възраст, ГЕРБ представлява патологичен рефлукс на стомашно съдържимо в хранопровода, асоцииран с развитието на различни усложнения. Етиологията на ГЕРБ е комплексна и многофакторна, като включва участието на няколко механизма – стомашна киселинност, честота и продължителност на рефлуксните епизоди, изпразване на стомашното съдържимо, мукозната бариера на хранопровода, реактивността на дихателните пътища (1, 2). Три различни химични субстанции – ацетилхолин, гастрин и хистамин – стимулират продукцията на солна киселина от париеталните клетки на стомашната лигавица чрез активиране на Н+/К+ АТФ-зата (протонната помпа). Колкото по-продължителен е рефлуксният епизод (рН< 4.0), толкова вероятността за развитие на ГЕРБ е по-голяма (2). Рискови фактори за развитието на ГЕРБ: - генетична предиспозиция – резултатите от големи епидемиолгични проучвания с участието на близнаци предполагат автозомно-доминантен път на унаследяване на заболяването - затлъстяване - тютюнопушене – при подрастващи активното пушене е свързано с повишен риск за появата на езофагит, докато при деца подобна роля играе пасивното тютюнопушене (особено на повече от 10 цигари дневно). Пушенето намалява тонуса на долния езофагеален сфинктер (lower esophageal sphincter – LES), а отделяните свободни кислородни радикали и химични медиатори на възпалението увреждат защитните механизми на лигавицата и нарушават бариерните й функции - алергията към протеините на кравето мляко (cow`s milk allergy - CAM) също може да бъде причина за появата на ГЕРБ. Двете състояние имат сходна клинична картина в кърмаческа възраст – раздразнителност, плач, колики, отказ от храна, повръщане, регургитации, нарушения в съня, рецидивиращи инфекции на дихателната система. Диференциалната диагноза изисква елиминиране на кравето мляко от диетата и провокация на симптомите след повторното му въвеждане - инфекция с Helicobacter pylori – няма достатъчно данни, които да подкрепят тезата, че ерадикацията на инфекцията е свързана с повишена честота на ГЕРБ - астма – установено е, че ГЕРБ влошава тежестта при вече диагностицирана астма. От друга страна, деца с астма, които не се повлияват от конвенционалната терапия, обикновено имат патологични резултати при 24-часово езофагеално рН мониториране, като лечението на ГЕРБ намалява както тежестта на астмата, така и необходимостта от прилагането на антиастматични медикаменти. Това показва, че всички пациенти в детска възраст с новодиагностицирана астма трябва да се изследват и за ГЕРБ Клиничната картина на ГЕРБ при кърмачета включва анорексия, дисфагия, одинофагия, безпокойство и раздразнителност, хематемеза, анемия, чести бронхити и пневмонии. В ранна детска възраст гастроезофагеалната рефлуксна болест може да се изяви с интермитентно повръщане, докато по-големите деца се оплакват от регургитации и парене зад гръдната кост. Най-чести са коремната болка и повръщането (над 60%) и кашлицата (около 60%). Езофагитът може да се изяви клинично и като хематемеза или мелена и да доведе до развитие на желязодефицитна анемия. Атипичната ГЕРБ се изявява с екстраезофагеални прояви – кашлица, хъркане, “свиркащо дишане”, апнеи, които могат да бъдат единствената клинична изява на заболяването. В литературата са описани случаи на тежък ларингеален спазъм и супраглотисна стеноза като необичайни симптоми на ГЕРБ, които се повлияват единствено от приложението на PPIs. При атипичните форми, 24-часовото рН мониториране има важна роля за диагностициране на заболяването. Диагностициране на ГЕРБ Контрастното рентгеново изследване с бариева каша позволява установяване на някои анатомични аномалии, но не е сигурен тест за поставяне на диагнозата ГЕРБ. Основен диагностичен тест се явява 24-часовото езофагеално рН мониториране. Езофагогастроскопията с биопсия дава възможност за доказване на езофагита и за определяне на неговата тежест, установяване на макро- и микроскопски промени в лигавицата, визуализиране на стриктури и аномалии. Тестът с PPIs може да бъде използван за кратък период от време при деца – между четири до шест седмици. Наблюдава се подобряване на клиничната симптоматика на ГЕРБ след приложението на PPIs и възобновяване на симтомите след спиране на лечението. Тестът не трябва да се прилага в кърмаческа възраст. Терапия Промяна в начина на живот, медикаментозно и хирургично лечение, са трите основни стъпки в лечението на ГЕРБ. Основна цел е облекчаване на тежестта и честотата на симптомите; продължителността на епизодите на рефлукс; възстановяване на увредената мукоза и профилактиране на усложненията на заболяването. Промяната в начина на живот на деца и подрастващи включва промени в диетата, отслабване на тегло, носенето на дрехи, които не стягат тялото, определена позиция по време на сън и избягване на пасивното тютюнопушене. Необходимо е приемането на по-малки по обем адаптирани млека, но през по-кратки интервали, като детето трябва да се наблюдава за поглъщане на въздух. Предпочитат се храни с по-плътна консистенция, които да съдържат повече средноверижни триглицериди, за сметка на дълговерижните мастни киселини. Прилагат се хипоалергенни храни. Режимът трябва да изключва кофеин, шоколад, пикантни храни, тютюнопушене и консумация на алкохол. Да се избягва седналото положение след хранене. Поставянето на главата на високо при легнало положение, както и позицията по корем в будно състояние имат благоприятен ефект. Фармакологичната терапия повлиява различни механизми на ГЕРБ. За съжаление, засега липсва медикаментозно средство, което да е насочено директно срещу патогенезата на заболяването. Най-често се прилагат медикаменти, които потискат стомашната секреция и протектират лигавицата на хранопровода от стомашната киселинност при наличие на рефлукс. Към тях се отнасят хистамин-2-рецепторните антагонисти (Н2-receptor antagonists – H2RAs), инхибиторите на протонната помпа (proton pump inhibitors-PPIs) и антиацидните средства. Допълнително се използват лекарства, които повишават тонуса на долния езофагеален сфинктер, клирънса на хранопровода и стомашното изпразване. H2RAs и PPIs са първа линия терапия на ГЕРБ, като се прилагат два подхода – “step-up” и “step-down”. При първия, който е по-стар, медикаментозното лечение започва с H2RAs и, при липса на терапевтичен отговор, се преминава към PPIs в нарастващи дози в зависимост от отговора. При втория, терапията стартира с високи дози PPIs за постигане на бързо подобрение, продължава с по-ниски дози PPIs и накрая се преминава на H2RAs като поддържащо лечение. Резултатите от няколко проучвания подкрепят използването на “step-down” подхода при възрастни, докато при деца все още липсват подобни изследвания (1). Тъй като H2RAs инхибират ефективността на PPIs, те не трябва да се прилагат комбинирано. Най-добре е PPIs да се взимат половин час преди хранене, за да се постигне максимална полза от тях. Антиацидните средства се прилагат все по-рядко при деца, поради риск за алуминиева токсичност, макар че водят до бързо облекчение на симптомите. Gaviscon (alginic acid) не съдържа алуминий и в дозировка 0.5 ml/kg има известни предимства при деца. H2RAs са ефективни при леки до умерени форми на ГЕРБ при деца. Въпреки това, към тяхното действие бързо се развива тахифилаксия – понякога няколко седмици след началото на терапията, което води до рецидив на симптомите. Нарастват доказателствата, че инхибиторите на протонната помпа превъзхождат H2RAs за потискане на стомашната секреция на солна киселина. PPIs са свързани с по-бързо и по-пълно възстановяване на езофагеалната лигавица при ерозивен езофагит в сравнение с H2RAs. H2RAs и PPIs потискат секрецията на солна киселина, докато антиацидните средства само неутрализират нейното действие. PPIs се метаболизизрат от цитохром Р450 – по-специално от CYP2C19 (80% от клирънса на omeprazole) и CYP3A4, като ензимната сатурация е дозозависима (3), което може да води до риск за лекарствени взаимодействия с други субстрати на Р450 (има данни за подобни реакции при прилагането на omeprazole). При новородени, при които нивата на Р450 са ниски, времената на полуживот и елиминиране на omeprazole са по-големи. Понастоящем, omeprazole и lansoprazole са единствените PPIs, които са одобрени да се прилагат при деца, но нито един от тях не е разрешен да се използва при деца на възраст под една година. За лечение на ГЕРБ при деца и подрастващи се прилагат следните дозировки на PPIs: omeprazole 1 mg/kg/ден (доза при възрастни 20 mg/ден) и lansoprazole 15 mg/ден при тегло 30 kg (доза при възрастни 15-30 mg/ден). Установени са и генетични полиморфизми в активността на ензимната система CYP2C19. Ето защо, в определени случаи, терапевтичният неуспех може да се обясни именно с ниската степен на матурация на Р450 или генетично детерминираната ниска активност. Това налага увеличаването на дозировката на PPIs. Като цяло, повечето проучвания показват, че адекватното инхибиране на секрецията на солна киселина при деца се постига с по-високи дози на PPIs на kg тегло, в сравнение с възрастните. Прокинетичните медикаменти ускоряват мотилитета на гастроинтестиналния тракт, което се медиира от гладкомускулните клетки, в резултат на невротрансмитери. Те подпомагат движението на приетата храна в правилната посока и намаляват преминаването на стомашно съдържимо в хранопровода. Гастроинтестиналният мотилитет се регулира по холинергичен, допаминергичен и нехолинергичен неадренергичен механизъм (например мотилин). Прокинетиците включват bethanecol, cisapride, metoclopramide, domperidone и erythromycin. Bethanechol и cisapride действат чрез увеличаване на тонуса на долния езофагеален сфинктер и езофагеалния клирънс; cisapride увеличава и стомашния мотилитет. Cisapride не се прилага, поради риск за сърдечни аритмии, макар че той е единственият прокинетичен медикамент с доказан в клинични проучвания ефект при деца с ГЕРБ. Въпреки че metoclopramide действа чрез увеличаване тонуса на долния езофагеален сфинктер и ускорено стомашно изпразване, досега няма ясни данни за ефективността му при заболяването. Продължителността на терапията е ограничена поради риска за паркинсоноподобни реакции и някои форми на дискинезия. Domperidone е изследван при деца, но приложението му не е одобрено от FDA. Erythromycin най-вероятно действа чрез мотилиновите рецептори и усилване тонуса на долния езофагеален сфинктер. Изборът на подходяща медикаментозна терапия при деца и подрастващи с ГЕРБ трябва да се базира на индивидуалната симптоматика, възможните неблагоприятни странични ефекти и опита на лекаря. Оперативно лечение се прилага след неуспех от максимална медикаментозна терапия. Използват се различни хирургични антирефлуксни техники, най-често фундопликация по Nissen, която се свързва с голяма честота на усложнения (17%). През последните години навлязоха и миниинвазивни (лапароскопски) техники. Най-често на оперативно лечение се подлагат пациенти с неврологични заболявания. Следоперативните усложнения включват тънкочревен илеус, задръжка на газове, инфекции, ателектази, пневмония, перфорация, персистираща езофагеална стриктура и обструкция на хранопровод. С одобряване на приложението на omeprazole и lansoprazole* при детска популация (възраст над една година), се появи ефективна нехирургична алтернатива за лечение на деца и подрастващи и с тежки форми на ГЕРБ. (КД, ИТ) * omeprazole и lansoprazole ca регистрирани от ИАЛ (www.bda.bg) Използвани източници: 1. Edmunds A. Gastroesophageal reflux disease in the pediatric patient. US Pharmacist August 2005 www.uspharmacist.com 2. Sandritter T. Gastroesophageal reflux disease in infants and children. J Pediatr Health Care 2003; 17 (4): 198-205 www.elsevier.com 3. Chong Е., Ensom M. Pharmacogenetics of the proton pump inhibitors: A systematic review. Pharmacotherapy 2003, 23 (4):460-471 www.medscape.com/viewarticle/451856 4. Gremse D. GERD in the pediatric patient: Management considerations. Medscape General Medicine. 2004; 6 (2):13 www.medscape.com/viewarticle/472765