Алдостеронови антагонисти при сърдечна недостатъчност



01/05/2006
Spironolactone* и eplerenone** са животоспасяващи медикаменти при пациенти с напреднала сърдечна недостатъчност (СН) и имат благоприятен ефект при леки форми на СН, са изводите от обзор за приложението на алдостерон рецепторните антагонисти, публикуван през януари в American Journal of Health-System Pharmacy (1). Сърдечната недостатъчност е комплексно сърдечно заболяване, което въпреки подобрените терапевтични стратегии води до 50% смъртност в рамките на петгодишен период. Проучванията RALES (2) и EPHESUS (3) показаха важната роля на алдостероновите антагонисти при СН, макар че терапията с тези медикаменти може да доведе до състояние на хиперкалиемия. Роля на алдостероновите антагонисти при СН СН e клиничен синдром, характеризиращ се с функционална невъзможност на миокарда да осигури перфузия, адекватна на метаболитните нужди на тъканите, което води до клинични прояви на застой и хипоперфузия. СН е свързана с нарушен контрактилитет (систолна дисфункция), нарушен миокарден комплаянс (диастолна дисфункция) или с комбинация от двете, което се дължи на коронарна болест, хипертензия, кардиомиопатия или клапни пороци. Бъбречната хипоперфузия при СН активира системата ренин-ангиотензин-алдостерон (renin-angiotensin-aldosterone system – RAAS), чиято цел е да компенсира хипоперфузията. Крайните продукти на RAAS са ангиотензин II и алдостерон. Ангиотензин II предизвиква директна вазоконстрикция, стимулира отделянето на катехоламини от надбъбречната медула, повишава централно медиираната симпатикова активност и стимулира отделянето на алдостерон. Алдостеронът е минералкортикоид, синтезиран в надбъбречния кортекс, миокарда, мозъка и кръвоносните съдове. Стимулира задръжката на натрий и вода чрез индуциране на синтеза на протеини, изграждащи Na/K АТР-зависима помпа в кортикалните събирателни каналчета на бъбреците. Крайният ефект е задръжка на натрий и вода, и екскреция на калий. Този неврохуморален отговор при бъбречна хипоперфузия повишава камерното преднатоварване, миокардния контрактилитет и сърдечната честота, което води до първоначално подобрение на перфузията и компенсиране на симптомите на СН. Механизми, които забавят проявата на клинични симптоми, водят до миокардно ремоделиране и влошаване на камерната функция. Ангиотензин-II хиперадренергичното хипералдостероново състояние може допълнително да влошава симптомите на СН. Неврохормоналната патология при СН има значимо участие за прогресивния ход на заболяването и свързаните с него заболеваемост и смъртност. Ефектите на хипералдостеронизма не се ограничават с влиянието върху бъбреците. Минералкортикоидни рецептори са изолирани и в мозъка, сърцето и в кръвоносните съдове. Проучвания върху опитни животни и хора са установили алдостероновите ефекти върху коронарните съдове и миокардните клетки. Хипералдостеронизмът може да предизвика възпалителен отговор в миокарда при опитни животни, който се характеризира с тежки възпалителни лезии на коронарните артерии, предшествани от наличието на проинфламаторни медиатори (циклооксигеназа-2, макрофаг-хемопривличащ протеин-1 и остеопонтин). Ефектите се медиират от моноцитна и макрофагеална инфилтрация, което води до възпалителни промени в коронарните артерии, миокардна хипертрофия, миокардна фиброза, исхемични и некротични лезии. Патологията на алдостерон-индуцираната фиброза е комплексна и все още не напълно изяснена. Алдостеронът води до дозозависима колагенна синтеза от сърдечните фибробласти при опитни животни. Смята се, че фиброзата е резултат от възстановителните процеси след миокардна некроза. Алдостеронът играе по-важна роля в увреждането на коронарните съдове от ангиотензин II, като увеличава количеството и плътността на ангиотензин II рецепторните подтипове 1 (АТ1). Високи дози losartan (AT1-рецепторен антагонист) намалява индуцираната от алдостерона фиброза. Алдостеронът има синергичен ефект с ангиотензин II по отношение увеличение на експресията на инхибитора на плазминогенния активатор (PAI-1), което също допринася за увеличение на фиброзата. Алдостеронът може да индуцира камерни аритмии, водещи до внезапна сърдечна смърт (причина за 40-50% от смъртността при СН). Механизмът, по който алдостеронът предизвиква камерни аритмии, не е напълно ясен и може да е резултат от миокардна фиброза, променен отговор към катехоламини, дефицит на магнезий или калий, или потисната барорецепторна чувствителност. Алдостеронови антагонисти - Spironolactone е неселективен компетитивен антагонист на алдостероновите рецептори. Той антагонизира рецепторите за андрогени, глюкокортикоиди и прогестерон. Spironolactone се метаболизира бързо и в голяма степен до активни метаболити, което допринася за алдостероновата инхибиция. Най-важните метаболити са 7-alpha-thiomethylspironolactone (TMS), canrenone и 6-beta-hydroxy-7-alpha-thiomethylspironolactone (HTMS). Въпреки че плазменият полуживот на spironolactone е 1.4 часа, полуживотът на метаболитите му варира от 14 до 22 часа. Относителната антиминералкортикоидна активност за TMS, canrenone и HTMS е съответно 1.28, 1.1 и 0.32, в сравнение със spironolactone. Приемът на храна увеличава бионаличността на spironolactone със 100%. Приблизително 90% от spironolactone и canrenone се свързват с плазмените протеини (основно с албумин). Spironolactone се метаболизира напълно в черния дроб чрез деацетилация, детиолация и тиометилация, като метаболитите се екскретират с урината и жлъчката. Дозите на медикамента трябва да се редуцират при възрастни пациенти. - Eplerenone е селективен алдостеронов антагонист, производно на spironolactone. Абсорбира се добре при перорално приложение с 67% бионаличност и пикова плазмена концентрация след 1.5 часа, като бионаличността (за разлика от spironolactone) не зависи от приема на храна. Eplerenone се метаболизира от цитохром Р450 изоензим 3A4 (CYP 450 3A4) до неактивни метаболити. Концентрациите на медикамента могат да се повишат при прием на инхибитора на CYP 450 3A4 ketoconazole, което налага корекция на дозата. Метаболизмът на eplerenone се влияе от напреднала възраст, бъбречни и чернодробни нарушения, и СН. Такива пациенти е необходимо да се проследяват по-често за хиперкалиемия. Eplerenone се елиминира с урината (67%) и фецеса (32%), като елиминационният полуживот е 4-6 часа. Около 50% от медикамента се свързват с плазмените протеини. Има минимална активност срещу андрогенни, глюкокортикоидни и прогестеронови рецептори. Клинична ефективност на алдостероновите антагонисти Непълното блокиране на RAAS от АСЕ инхибиторите и ARB може да обясни частично високата смъртност при пациенти със СН, въпреки напредъка във фармакотерапията. Възможните обяснения за това непълно блокиране са две. Първо: ангиотензин II може да се произвежда от независими от ангиотензин-конвертиращия ензим (не-АСЕ) метаболитни пътища и съответно да води до незасегната от АСЕ инхибирането продукция на алдостерон. Второ: алдостерон-понижаващият ефект на АСЕ инхибиторите и ARB не се запазва трайно. Първоначално, нивата на алдостерона се понижават под изходната си стойност в резултат на терапията, но постепенно (след около две седмици до един месец) започват да се нормализират - този феномен се нарича “алдостероново бягство”. Въпреки лечението с инхибитори на ренин-ангиотензиновата система, нивата на алдостерон нарастват прогресивно при СН, като феноменът се свързва с неблагоприятни крайни резултати. Поради това, алдостероновият антагонизъм е логична цел при СН, която е обект на изследователски и клиничен интерес. - Spironolactone намалява синтеза на колаген, намалява алдостерон медиираната PAI-1 експресия и води до превенция на увеличаване на плътността на AT1-рецепторите при опитни животни. При хора се намалява синтеза на колаген и левокамерното ремоделиране след миокарден инфаркт (МИ); подобрява се ендотелната функция при пациенти със СН (NYHA клас II-IV), което се дължи на подобрена активност на азотния окис. Spironolactone е свързан с по-добра вариабилност на сърдечната честота и намаление на камерните аритмии при тежка СН. Повишава се левокамерната функция и толерансът към физическо натоварване при пациенти с фракция на изтласкване <45%. RALES е първото проучване, което оценява ефектите на алдостероновите антагонисти върху заболеваемостта и смъртността при СН. Резултатите показват, че след период на проследяване от 24 месеца е регистрирана значимо по-ниска смъртност в групата със spironolactone, в сравнение с плацебо групата (35% срещу 46% съответно, р<0.001) и намаление с 30% на хоспитализациите по сърдечни индикации. Намалението на смъртността е било за сметка на намаление на фаталните изходи от прогресивна СН и внезапна сърдечна смърт. Регистрирано е сигнификантно подобрение във функционалния клас в групата със spironolactone – при 41% срещу 33% в плацебо групата (р<0.001). В проучването, spironolactone 25 mg е добавян към терапия с ACE инхибитори и бримкови диуретици при 1663 пациенти с NYHA клас III-IV и фракция на изтласкване на лява камера <35%. При влошаване на симптомите на СН след период на лечение от осем седмици и липса на хиперкалиемия, дозата на медикамента е повишавана на 50 mg. В двойно-сляпо проучване при 43 пациенти с NYHA клас I-II са изследвани ефектите на spironolactone върху ендотелната функция, съдовата ACE активност, Q-T интервала, пулсовата вариабилност, плазмените нива на мозъчния натриуретичен пептид (BNP) и проколаген III N-терминален пептид (PIIINP). Прилагани са стартови дозировки от 25 mg/ден, като след две седмици дозата е увеличавана на 50 mg/ден при липса на неблагоприятни странични ефекти и електролитни аномалии. Регистрирани са подобрения на ендотелната функция, BNP, PIIINP, Q-T интервала, честотата на камерни аритмии. Тези ефекти се дължат на намалено преобразуване на ангиотензин I в ангиотензин II, смятат авторите. Не са регистрирани промени в сърдечната вариабилност при ходене в продължение на шест минути. - Eplerenone е изследван в по-малка степен от spironolactone. При опитни животни медикаментът намалява миокардната хипертрофия, маркерите за възпалителен процес в коронарните артерии и миокардната некроза. Регистрирана е превенция на прогресията на левокамерната дисфункция и ремоделирането при сърдечна недостатъчност. Комбинацията от ACE инхибиране и алдостеронов антагонизъм имат адитивен ефект върху левокамерната миокардна маса, показаха резултати от проучване на Pitt и сътр. (4). При 202 пациенти с есенциална хипертензия и левокамерна хипертрофия са изследвани eplerenone 200 mg/ден, enalapril 40 mg/ден и комбинация от двата медикамента. Първична крайна точка на проучването са били промените в левокамерната маса, оценени с магнитно резонансно изобразяване (MRI). Комбинацията eplerenone/enalapril е довела до значимо намаление на миокардната маса, в сравнение със самостоятелна терапия с eplerenone (27.2 g срещу 14.5 g, р=0.007), но не и в сравнение със самостоятелна терапия с enalapril (27.2 g срещу 19.7 g, р=0.107). Резултатите показват сходно намаление на стойностите на артериалното налягане в трите групи, с изключение на сигнификантно подобрение при комбинираната терапия, в сравнение с eplerenone (r=0.048). Тежка хиперкалиемия (>6.0 mmol/l) се е развила при седем пациенти в групата с eplerenone, двама – в групата с enalapril и трима в групата с комбинирана терапия. EPHESUS е второто голямо проучване за оценка на влиянието на алдостероновите антагонисти върху заболеваемостта и смъртността при СН. След период на проследяване от 16 месеца, резултатите показват намалена смъртност в групата с eplerenone (14.4% срещу 16.7% в плацебо групата, р=0.008). В изследването са включени 6642 пациенти с левокамерна дисфункция след МИ, разделени в две групи: eplerenone 25 mg/ден и плацебо, започнати 3-14 дни след остър МИ, усложнен със СН (белодробен оток при аускултация; венозен застой на рентгенография; трети сърдечен тон) и фракция на изтласкване <40%. Дозата нa медикамента е коригирана до 50 mg/ден четири седмици след началото на терапията. Пациентите са получавали и стандартно лечение за СН състоящо се от АСЕ инхибитори, бета-блокери, диуретици и aspirin. Първична крайна точка на проучването е била сърдечносъдова смърт и честота на сърдечни причини за хоспитализация. Няма проучвания, които директно да сравняват spironolactone с eplerenone. Намалението на честотата на заболеваемостта и смъртността в EPHESUS е около два пъти по-малко от това в RALES, но трябва да се има предвид, че основната терапия в двете изследвания се е различавала. Пациентите, включени в RALES, са били с тежка СН, докато в EPHESUS изследваните са след преживян МИ, усложнен със СН; изходната фракция на изтласкване в RALES е била 26%, а в EPHESUS – 33%. Пациентите в EPHESUS са лекувани с бета-блокери (75%), Aspirin (88%), АСЕ инхибитори или ARB (86%) и статини (47%). В RALES само 11% от пациентите са получавали бета-блокери, 36% - Aspirin, 95% - АСЕ инхибитори; не са прилагани статини. Хиперкалиемия, индуцирана от алдостероновите антагонисти Хиперкалиемията е отдавна установен неблагоприятен страничен ефект на spironolactone и eplerenone. Обикновено симптомите започват с мускулна слабост, като успоредно с повишаване на серумния калий се наблюдават мускулни фасцикулации, отпадналост, гадене и крампи. Развиват се проводни нарушения, започващи с високи Т-вълни при нива на калий от 5.5-6.0 mmol/l. При по-нататъшно повишение се удължава P-R интервалът и QRS-комплексът; развиват се животозастрашаваща камерна фибрилация и асистолия. В големите клинични проучвания с алдостеронови антагонисти при СН са описани дозозависими увеличения на серумния калий. В RALES концентрацията на калия се е увеличила с 0.3 mmol/l в групата със spironolactone, докато в плацебо групата не е наблюдавана такава промяна (р6.0 mmol/l). При дозировки от 25 mg/ден хиперкалиемия са имали 13% от изследваните; при доза 50 и 75 mg/ден – 20% и 24% съответно. В EPHESUS, калиевата концентрация се е увеличила с 0.3 mmol/l в групата с eplerenone срещу 0.2 mmol/l в плацебо групата; тежка хиперкалиемия е имало при 5.5% от пациентите с eplerenone срещу 3.9% в контролната група. Приложението на алдостероновите антагонисти при СН се увеличи рязко, след публикуването на резултатите от RALES, като успоредно с това се повиши и честотата на хоспитализации по повод хиперкалиемия, свързана с приложението на алдостеронов антагонист. Болничната смъртност при пациенти със СН поради хиперкалиемия също се е увеличила – от 0.9 през 1999 на 2.9 през 2001, сочат данни от канадско ретроспективно проучване. Рискови фактори за развитието на тежка хиперкалиемия при приложението на алдостеронови антагонисти за лечение на СН са бъбречна недостатъчност, диабет, тежка сърдечна недостатъчност, напреднала възраст и съпътстваща терапия с АСЕ инхибитори и ARB. Неблагоприятни ендокринни ефекти Антиандрогенният ефект на spironolactone води до гинекомастия, мастодиния, загуба на либидо, импотентност и нарушения в менструацията. Eplerenone е разработен като селективен алдостеронов антагонист с цел избягване на тези нежелани странични ефекти. Показания за приложение при СН При липса на контраиндикации, алдостероновите антагонисти могат да се прилагат при болни със СН (NYHA III-IV) и при пациенти след МИ и левокамерна дисфункция при внимателно мониториране на бъбречната функция и серумното ниво на калий. Spironolactone показа, че подобрява крайните резултати при напреднала хронична СН, а eplerenonе – след МИ и левокамерна дисфункция, СН или и двете (5, 6). Алдостероновият антагонизъм трябва да се има предвид като интегрална част от терапията на тези пациенти (7). (ИТ) Акроними на клиничните проучвания: RALES - Randomized Aldactone Evaluation Study EPHESUS - Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study * spironolactone е регистриран в България с търговското име Spironolactone-Tchaikapharma (на Чайкафарма) (www.bda.bg) ** eplerenone e регистриран в България с търговското име Inspra (на Pharmacia) Използвани източници: 1. Marcy T. and Ripley T. Aldosterone antagonists in the treatment of heart failure. Am J Health Syst Pharm 2006 63: 49-58 www.ajhp.org 2. Pitt B., Zannad F., Remme W. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 709-717 www.nejm.org 3. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309-1321 4. Pitt B., Reichek N., Willenbrock R. et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study. Circulation 2003; 108: 1831-1838 http://circ.ahajournals.org 5. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309-1321 6. Maggioni A. Eplerenone therapy for patients with heart failure and left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction. Nat Clin Pract Cardiovacs Med 2005, 2 (12): 618-619 www.medscape.com/viewarticle/518719 7. Squire I. Aldosterone blockade in heart failure. Br J Cardiol 2005, 12 (6): 443-446 www.bjcardio.co.uk