Серумни нива на пикочна киселина – подагра и риск за сърдечносъдово и бъбречно заболяване



01/04/2006
Серумните нива на пикочната киселина (ПК) са независим рисков фактор за развитие на подагра и хипертензия при хора, които нямат нарушена бъбречна функция или е предиктор за бъбречна недостатъчност при пациенти с придружаващо бъбречно заболяване, според обзорна статия публикувана през януари в Medscape Rheumatology (1). Безсимптомната хиперурикемия може да предхожда с месеци и дори с години хроничната подагра, която възниква само при 20% от пациентите с повишена ПК. Между 10% и 15% развиват бъбречно заболяване, а други 15% - хипертензия. При безсимптомното състояние на хиперурикемия липсват ставни оплаквания и нивото на ПК в серума е над 420 mсmol/l при мъжете и 360 mсmol/l при жените. Една част от тези пациенти могат да получат подагрозна криза (остър подагрозен артрит) със зачервяване, затопляне, подуване на засегнатата става (обикновено се развива моноартрит) - самоограничаващо се възпаление, което отзвучава след три до 10 дни. При напредване на заболяването може да се развие полиартропатия (хронична подагра) с образуване на тофи. При недиагностицирани ставни заболявния трябва да се изследва синовиална течност и да се търсят кристали от мононатриев урат и калциев пирофосфатен дихидрат, тъй като 50% от пациентите с подагра имат нормални нива на ПК в кръвния серум. Най-честата причина за хиперурикемията* е повишена продукция (частичен или пълен дефицит на хипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазата, повишена активност на 5-фосфорибозил 1-пирофосфат-синтетазата) или нарушена екскреция на ПК. Високото ниво на пикочна киселина има директен увреждащ ефект върху функцията на бъбреците и участва в развитието на хипертензия. Често хиперурикемията се среща заедно с компонентите на метаболитния синдром, образуващи “смъртоносния квартет” (централно затлъстяване, атерогенна дислипидемия, хипертензия, нарушена глюкоза на гладно), и пациентите с описаните обменни отклонения, от които задължителен елемент е голямата обиколка на талията, са с повишен риск за исхемична болест на сърцето и остри коронарни и мозъчносъдови инциденти. Дори Gerald Reaven, описал за първи път симптомокомплекса от сърдечносъдови рискови фактори като “синдром Х” през 1988 година, добавя през 1994 година хиперурикемията като негов компонент, заедно с увеличените нива на малки и плътни LDL частици и повишения инхибитор-1 на плазминогеновия активатор (PAI-1). Според Reaven, инсулиновата резистентност играе ролята на спусък за отключване на каскадата от патофизиологични нарушения, които водят до развитието на исхемична болест на сърцето. По-късно се появяват и синонимните названия на синдром Х: дисметаболитен синдром, синдром на инсулинова резистентност (във френската специализирана литература), хипертриглицеридемична талия, метаболитен синдром или просто кардиометаболитен риск. Въпреки неясните механизми на действие на ПК като патогенетичен фактор при кардиоваскуларни заболявания, хиперурикемията се свързва с неблагоприятни ефекти върху ендотелната функция, окислителните процеси, тромбоцитната адхезия, хемореологията и агрегацията (2). При експериментални модели на плъхове хиперурикемията причинява интерстициални и гломерулни промени, които много наподобяват промените при хипертензия. Предполага се, че се активира ренин-ангиотензиновата система с инхибиране на образуването на азотен оксид/окис и развитие на гломерулна хипертензия. За лечение на хипертензията при пациенти с хиперурикемия се препоръчва терапия с ангиотензин рецепторни блокери (ангиотензин II антагонисти - AIIA) като losartan, тъй като те имат малък, но клинично значим урикозуричен ефект (намаляват тубулната реабсорбция на ПК с 20-25%). Диуретиците (тиазидни и indapamide) могат да увеличават серумните нива на ПК, поради което приложението им заедно с losartan може да намали този нежелан страничен ефект. Резултати от епидемиологични, популационни проучвания показват, че повишеното ниво на пикочна киселина при пациенти без хипертензия в началото на наблюдението предсказва развитието на хипертензия в бъдеще. Терапията на подаграта (остра и хронична форма) се състои в овладяване на подагрозната криза, което става главно с противовъзпалителни средства (нестероидни противовъзпалителни средства – НСПВС, colchicine, кортикостероиди, адренокортикотропен хормон - АКТХ) и превенция на повторни кризи с нискодозирани противовъзпалителни средства и понижаващи серумната ПК медикаменти (при бързо понижаване на пикочната киселина има висок риск за индуциране на криза, поради което е желателно профилактично покритие с колхицин или НСПВС). За контрол на хипеурикемията могат да се използват урикозурици (блокират обратната абсорбция на пикочната киселина в проксималните бъбречни тубули като probenecid, sulfinpyrazone, benzbromarone и benziodarone) и урикоинхибитори (намаляват синтеза на пикочна киселина, като инхибират ензима ксантин оксидаза, като allopurinol). Дозирането на алопуринол зависи от стойностите на креатинина, а урикозуриците се свързват с риск за нефролитиаза. Rasburicase** е биотехнологичен продукт - ензим, който понижава нивото на пикочната киселина и се използва при хиперурикемия при синдром на туморна лиза, свързан с антинеопластичната терапия. Медикаментът е алтернатива при пациенти с алергия към алопуринол, с хематологично злокачествено заболяване, които са на химиотерапия. Rasburicase намалява нивото на киселината много бързо, прилага се парентерално. Тъй като е белтък от чужд произход, има риск за образуване на антитела срещу него и развитие на анафилаксия. Във фаза II на клинично проучване е пегилираната уриказа (PEG-uricase). След добавянето на полиетилен гликол, полуживотът на уриказата се удължава и се намалява нейната антигеност. Проучване установи, че при интравенозно приложение на тази форма, серумното ниво на пикочната киселина много бързо се понижава с 1 mg/dl (60mcmol/l), след което постепенно се покачва за период от две до четири седмици (3). Пегилираната уриказа е потенциална форма на лечение при тежко протичаща подагра при пациенти с непоносимост към алопуринол. Febuxostat***, първият нов алтернативен медикамент за лечение на подагра през последните 40 години, е по-ефективен от allopurinol, показаха резултатите от фаза III клинично проучване, представени на срещата на Американската колегия по ревматология**** през ноември в Сан Диего (4). Изследването АРЕХ***** е най-голямото рандомизирано контролирано клинично проучване за подагра. То е обхванало 1067 пациенти с изходно серумно ниво на пикочната киселина >/=8 mg/dl (480 mcmol/l), които са получавали febuxostat в доза 80 mg/ден, 120 mg/ден и 240 mg/ден или allopurinol, или плацебо за период от 28 седмици. Целта е била да се сравни при колко пациенти във всяка група е постигнато понижаване на серумната пикочна киселина <6.0 mg/dl (360 mcmol/l) – първична крайна точка на проследяване. Дозировката на allopurinol е била съобразена с изходното ниво на серумния креатинин (300 mg дневно при серумен креатинин /=1.6 до </=2 mg/dl). Не се е наложила корекция в дозировките на febuxostat в съответствие с бъбречната функция, тъй като той се метаболизира предимно от черния дроб. Терапията с febuxostat е постигнала прицелното ниво на пикочна киселина <6.0 mg/dl при поне два пъти повече пациенти в сравнение с allopurinol или съответно: при 76% с доза 80 mg/ден, при 87% с доза 120 mg/ден и при 94% с доза 240 mg/ден спрямо 41% в групата на allopurinol и 1% при контролите на плацебо. Повечето участвали в проучването са мъже на средна възраст 52 години и с рискови фактори като артериална хипертензия, висок холестерол, сърдечносъдово заболяване, затлъстяване и алкохолна консумация. Наблюдаваните странични реакции са били диария (7% при доза febuxostat 240 mg спрямо 4% в групата на плацебо и 1% при лекуваните с allopurinol). Оплакванията от главоболие, гадене, повръщане, стомашночревно дразнене и отклонения в чернодробните функции са били сходни в трите групи. При пациентите със серумен креатинин >/=1.6 до </=2 mg/dl, получавали febuxostat, не е наблюдавано влошаване на бъбречната функция, включително и при доза 240 mg/ден. Сериозни нежелани действия са регистрирани при 34 пациенти, без разлика от прилаганата терапия, като повечето от тях са сърдечни нарушения при случаи с предшестващо сърдечносъдово заболяване. Авторите заключиха, че febuxostat е по-ефективен за понижаване на нивата на пикочната киселина от allopurinol, който е настоящият стандарт за терапия на хиперурикемията. За разлика от allopurinol, febuxostat е високоселективен непуринов инхибитор на ксантин оксидазата поради което води до по-малко лекарствено-свързани кожни реакции (обрив). Инхибиторите на ксантин оксидазата (като allopurinol) или различните урикозурични средства (като probenecid, sulfinpyrazone, benzbromarone и benziodarone) могат да намалят нивата на ПК, но все още не е ясно дали това оказва благоприятно влияние върху сърдечносъдовия риск. Резултатите от проучването LIFE, проведено при пациенти с хипертензия и левокамерна хипертрофия за първи път показаха, че терапевтичното понижаване на ПК може да намали сърдечносъдовия риск. Авторите на това изследване заключиха, че приблизително 29% (p=0.004) от ползите на losartan-базираната терапия спрямо atenolol-базираната терапия върху първичната крайна точка на проследяване (смърт, миокарден инфаркт или инсулт) могат да бъдат обяснени с постигнатите разлики в серумните нива на ПК в хода на антихипертензивното лечение. При лекуваните с losartan е установено намаление на композитния първичен показател с 13% и на инсулта с 25% (в диабетната подгрупа - с 25% и съответно с 39%) при сходна редукция на артериалното налягане с atenolol. Терапията с АIIА е била свързана с по-ниско серумно ниво на ПК и с намалена честота на новопоява на диабет тип 2 (5, 6). (КП) * Хиперурикемия, дължаща се на повишена продукция на пикочна киселина: - първична - идиопатична, свързва се с аномалия в Х хромозомата, дължи се на частичен или пълен дефицит на хипоксантин-гуанин-фосфорибозил - трансферазата, повишена активност на 5-фосфорибозил 1-пирофосфат-синтетазата - вторична – повишена консумация на храни с високо съдържание на пурини, повишен оборот на нуклеотиди при различни болестни състояния (псориазис, лимфо- и миелопролиферативни заболявания, хемолиза, туморен разпад) Хиперурикемия, дължаща се на нарушена екскреция на пикочна киселина: - първична - идиопатична - вторична – намалена бъбречна функция, потисната тубулна секреция на урати, повишена тубулна реабсорбция на урати ** Rasburicase е ензим, пордукт на генното инженерство. Препоръчва се за превенция или лечение на хиперурикемия вследствие на хематологични малигнени заболявания. Първият биотехнологичен продукт с търговско име Fasturtec бе одобрен в Европа през 2001 година и в САЩ през 2002 година с търговското име Elitek. Производител е Sanofi-Aventis http://en.sanofi-aventis.com *** febuxostat e непуринов, селективен инхибитор на ксантин оксидазата (non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase - NP-SIXO). Създаден е от TAP Pharmaceutical Products (www.tap.com) и очаква да бъде одобрен от FDA в близките месеци. **** American College of Rheumatology(www.rheumatology.org) ***** Assessment of Proteasome Inhibition for Extending Remissions (APEX) Използвани източници: 1. Lawrence Е. et al. Hyperuricemia and Gout: New Clinical Insights and Emerging Treatments. Medscape Rheumatology 2006 www.medscape.com 2. Ибишев О. Високите нива на пикочна киселина са сърдечносъдов рисков фактор. MD, Бр. 1, Септември 2004 http://mbd.protos.bg 3. Sundy et al. Oral presentation at the ACR meeting 2005, San Diegowww.rheumatology.org 4. Schumacher H., Becker M., Wortmann R. et al. Febuxostat vs allopurinol and placebo in subjects with hyperuricemia and gout: the 28-week APEX study. Program and abstracts of the American College of Rheumatology 2005 Annual Scientific Meeting; November 13-17, 2005; San Diego, California. Oral Presentation 1837www.rheumatology.org/annual 5. Dahlof B., Devereux R., Kjeldsen S. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002, 359 (9311): 995-1003www.thelancet.com 6. Lindholm L., Ibsen H., Dahlof B., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002, 359 (9311):1004-1010