Съвременно лечение на острата лимфобластна левкемия



01/04/2006

Подобряването на молекулната структура на конвенционалните медикаменти и въвеждането на нови средства в лечението на острата лимфобластна левкемия (acute lymphoblastic leukaemia – ALL) може да подобри преживяемостта при деца до 90% и до 50% при хора в напреднала възраст, според обзора на Pui и Evans, публикуван през януари в New England Journal of Medicine (1).

ALL най-често срещаното неопластично заболяване при децата и подрастващите – близо две трети от новодиагностицираните случаи са в тази възрастова група.

Факторите, определящи ефекта от лечението, са видът на терапевтичния режим, клиничната характеристика, възрастта и левкоцитния брой, първичните генетични аномалии на блaстните клетки (гените BCR-ABL, TTK, TEL-AML1) и тяхната експресия.

Анализът на общата генна изява на различни форми на ALL води до откриването на нови терапевтични възможности. Генният профил на левкемичните клетки се използва и за идентифицирането на онези гени, които определят вътреклетъчното натрупване на антилевкемичните агенти, както и за откриването на групи от гени, кодиращи резистентността към четирите основни медикамента – prednisolone, vincristine, asparaginase и daunorubicin.

Терапията на ALL включва индукция на ремисия, консолидация и постремисионно лечение, алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

Целта на индукционната фаза е унищожаване на 99% от бластните клетки и възобновяване на нормалната хемопоеза. Тази фаза включва въвеждането на глюкокортикоиди (prednisone, prednisolone, dexamethasone), vincristine и поне един от двата медикамента – asparaginase и antracycline. Използването на агресивните режими (с cyclophosphamide, високи дози cytarabine и anthracycline) не се свързват с по-добри резултати при пациентите.

Въвеждането на imatinib mesylate (инхибитор на тирозин-киназата) в началния етап от лечението подобрява прогнозата на възрастните пациенти. В комбинация с конвенционалните режими или прилаган самостоятелно, този медикамент води до увеличаване на преживяемостта и до подобряване на качеството на живот на болните.

Възстановяването на нормалната хемопоеза изисква и консолидационна терапия, което е следващият етап от лечението. Прилагат се високи дози methotrexate, mercaptopurine и asparaginase. Тези средства могат да се използват и последователно, като препоръчително е това да става при високорискови групи болни.

С изключение на болни с експресия на гени TEL-AML1 и E2A-PBX1, всички други групи имат добър ефект от прилагането на високи дози methotrexate. Подобни са и резултатите при asparaginase, които зависят предимно от продължителността на апликацията на медикамента.

Реиндукционният режим – повтаряне на индукционно лечение няколко месеца след постигане на ремисия – е все по-често използван в различните протоколи, подобрявайки резултатите при болни с умерен риск. По данни на Lange и сътр., добавянето на vincristine и prednisone няма особен терапевтичен ефект (2).

Алогенната костномозъчна трансплантация увеличава с до 75% преживяемостта на болните, като тя е показана при определена група деца и възрастни с висок риск, с незадоволителен отговор от предишното лечение и с експресия на BCR-ABL гена. Трансплантирането на клетки от пъпна връв при HLA съвместимост е със съпоставими резултати.

При липса на противопоказания се предприема и “продължаващо” лечение със седмична апликация на methotrexate и дневен прием на mercaptopurine, което продължава от 18 месеца до две и повече години. Въпреки неубедителните данни от научни изследвания, режимът подобрява прогнозата и все още е част от плана за лечение на ALL.

Освен imatinib, други нови средства за лечение на ALL са фарнезилтрансферазните инхибитори, gamma секреторните инхибитори и епигенетичните медикаменти, които реактивират потиснати тумор-супресорни гени. В етап на проучване са и протеозомните инхибитори.

Подобряване на действието или на профила на безопасност (намаляване на токсичността) на конвенционалните медикаменти е добра алтернатива на изследваните нови средства. Така например, кардио- и невротоксичността на vincristine и daunorubicin може да се намали с прилагането им в липозомна форма. Има и нови форми на asparaginase, които са с намалена имуногенност и с удължен полуживот.

Някои нови нуклеозидни аналози, като gemcitabine, clofarabine и nelarabine, демонстрират отговор при рефрактерна или рецидивираща ALL, като nelarabine изглежда особено ефективен при Т-клетъчна ALL (T-ALL). Моноклоналните антитела rituximab, gemtuzumab ozogamicin, alemtuzumab и epratuzumab присъстват в някои антилевкемични терапевтични режими, тъй като инхибират определени антигени, експресирани от левкемичните клетки. (ОИ)

За допълнителна информация:

Нов маркер за регистриране на бластни клетки при остри левкемии, МД, 2005, бр. 8, октомври

Таргет-терапия при малигнените хемопатии, МД, 2005, бр. 5, юни

Интерлевкин-7 участва в патогенезата на остра лимфобластна левкемия, МД, 2004, бр. 2, октомври http://mbd.protos.bg

Seiter K. Acute lymphoblastic leukaemia. Last Updated: March 31, 2006 http://www.emedicine.com/MED/topic3146.htm

Използвани източници:

1. Pui C., Evans W. Treatment of acute lymphoblastic leukaemia. NEJM 2006; 354: 166-178 http://content.nejm.org

2. Lange B., Bostrom B., Cherlow J. et al. Double-delayed intensification improves event-free survival for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia: a report from the Children’s Cancer Group. Blood 2002; 99: 825-33 http://www.bloodjournal.org

Факти за нуклеозидните аналози:

– Nelarabine (Arranon на GlaxoSmithKline)* получи през октомври 2005 година одобрение от FDA по ускорена процедура да се прилага за лечение на T-клетъчна остра лимфобластна левкемия (T-ALL) или T-клетъчен лимфобластен лимфом (T-LBL) при пациенти, които са рефрактерни на стандартната химиотерапия или правят рецидив след най-малко два предишни режима. Тази група болни има особено неблагоприятна прогноза. Nelarabine е водноразтворим промедикамент на 9-beta-D-arabinofuranosyl guanine (ara-G).

– Clofarabine (Clolar на Genzyme Oncology

http://www.clolar.com)* бе одобрен още през декември 2004 година по ускорена процедура от FDA да се използва за лечение на деца и подрастващи на възраст от една до 21 години с рецидивираща или рефрактерна ALL след проведени най-малко два предишни режима.

– Gemcitabine е неефективен за лечение на рецидивираща ALL или остра миелогенна левкемия (acute myelogenous leukemia – AML) при деца и млади хора до 21 години, поне в приложената схема и дозировка, заключи Children’s Oncology Group в САЩ въз основа на резултатите от фаза II клинично проучване, публикувани през февруари 2006 година в Pediatric Blood & Cancer (1).

Това изследване бе проведено под егидата на американския National Cancer Institute с цел да проследи степента на отговор и на токсичност на gemcitabine, аплициран в доза 10 mg/m2/min x 360 min седмично за период от три седмици.

Терапията с gemcitabine е постигнала пълна ремисия само при един от 20-те пациенти с ALL и при нито един от десетте участници с AML. При нито един случай не е настъпил частичен отговор. Степени 3 и 4 на хематологична и на хепатобилиарна токсичност са наблюдавани често в хода на лечението с този медикамент. За една година проследяване само един пациент от цялата група е останал жив.

Gemcitabine е аналог на deoxycytidine. Той показва широк спектър на антитуморна активност, поради което се изследва за лечение и на рецидивираща ALL или AML.

* Не са регистрирани от ИАЛ

Използван източник:

1. Angiolillo A., Whitlock J., Chen Z., Krailo M., Reaman G.; Children’s Oncology Group. Phase II study of gemcitabine in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia or acute myelogenous leukemia (ADVL0022): a Children’s Oncology Group Report. Pediatr Blood Cancer 2006, 46 (2): 193-197 www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/jhome/106561790