Медикаментозно отказване от цигарите



01/04/2006
Всякa осма секунда умира човек от заболяване, свързано с тютюневия дим, съобщи Световната здравна организация. Очакванията са, че в близките 50 години тютюнопушенето ще причини смъртта на над 450 милиона души (1, 2). Зависимостта от цигарите e пряк или косвен фактор за заболяваемост и смъртност при повече от 25 вида заболявания с обществена значимост, сред които най-сериозни и широко разпространени са: - онкологичните заболявания – в България повече от 3000 души годишно умират от рак на белия дроб; почти 90% от тях поради тютюнопушене (3) - сърдечносъдовите заболявания – миокарден инфаркт (по данни от проучването INTERHEART – Фиг. 1) - хроничните неспецифични белодробни заболявания, язва на стомаха, метаболитен синдром (4) Въпреки че тютюнопушенето все още не е включено в групата от критерии за диагностициране на метаболитния синдром, то повишава риска за появата на метаболитен синдром, като зависимостта е линеарна. Експозицията на една до пет цигари дневно увеличава вероятността за развитието на метаболитен синдром 1.5 пъти, като рискът нараства дозозависимо. Никотин Тютюнът е единствен източник на алкалоида никотин. Той притежава необичайно съчетание от свойства, което е нетипично за останалите стимуланти - едновременно успокоява и леко стимулира мисълта. Никотиновият абстинентен синдром е лишен от драматизма на алкохолния или на хероиновия, но е продължителен и поради това трудно преодолим. Той се изразява в нервност, избухливост, понижена способност за концентрация, нарушен сън и наддаване на тегло. Тежестта на симптомите намалява в течение на месец-два, но страстното желание за цигари често продължава години наред. Едва 20% от пушачите, които са опитали да откажат пушенето, търсят професионална помощ за това. Стратегията на петте “А”-та (Ask, Advise, Assess, Assist, Arrange - питай, съветвай, прецени, помогни, планирай), която включва поведенческа терапия и фармакотерапия, е в основата на програмите за спиране на тютюнопушенето. Никотин-заместителна терапия (nicotine replacement therapy - NRT) Никотинова дъвка*- използва се от 1984 година. Първата достъпна за консуматорите никотин-заместваща дъвка е трансмукозно-никотин доставящ полиакрилен продукт, съдържаща 2 mg или 4 mg никотин. Тя не се дъвче като оригинално произвежданите дъвки, а с прекъсване и се държи в устата за около 20-30 минути, при което се освобождава около 90% от наличния никотин. Средното системно приемане на никотин от цигарите е около 30 mg дневно. Лечението се започва с една дъвка на час и след няколко седмици или месеци, броят на дневните дози се намалява постепенно, за да се адаптира организмът към намаленото количество никотин и да се избегне връщане към пушенето. Кафето, плодовият сок, газираните безалкохолни напитки и храните с висока киселинност могат да намалят букалната абсорбция на никотин. Като странични ефекти се описват хълцане, гадене, единични случаи на астматичен пристъп. Около 20% от пушачите се пристрастяват към никотиновата дъвка. Мета-анализи от рандомизирани контролирани проучвания установяват, че ефикасността на никотин-заместващите дъвки е 27% спрямо 18% за плацебо (отчетена за период от шест месеца) и 23% спрямо 13% (за период от една година). Никотинови лепенки (пластири)** - използват се от 1991 година. Освобождават бавно никотин. На втория-четвъртия час след апликацията, се достигат желаните плазмени нива с продължителност на действие 16 часа (15 mg) или 24 часа (7, 14, и 21 mg). Лепенките с високо съдържание на никотин (44 mg) не са по-ефективни от нискодозираните варианти. Лечение над осем седмици не повишава ефективността. Непосредствено след апликацията има бърз трансфер на никотин от пластира към кожата и тя става резервоар за него, с бавно освобождаване на веществото в системната циркулация. Мястото на апликация се променя всекидневно, като не се повтаря поне за една седмица. Най-често съобщаваните нежелани ефекти при използване на никотинов пластир са локални кожни реакции, смущения в съня, гадене или повръщане. Лечението трябва да започне с 15 mg или 21 mg за осем седмици с 24-часови пластири. При поява на странични ефекти, дозировката може да бъде намалена с 16-часов пластир. Абстинентните симптоми могат да бъдат овладени в комбинация с 2 mg никотинова дъвка. Назален спрей*** - осигурява най-бързо освобождаване и постигане на най-високи никотинови нива в сравнение с останалите никотин-заместителни средства, въпреки че стойностите не достигат тези при пушене. Рандомизирано двойно-сляпо проучване установи три пъти по-висока ефективност за шест месеца терапия, в сравнение с плацебо (32% при пациентите в терапевтичната група спрямо 12% за тези, приемали плацебо) (5). Единичната доза е 0.5 mg, прилагана във всяка ноздра осем до 40 пъти дневно. Пиковата плазмена концентрация се достига на 10-15 минута. Пушачът трябва да започне с една-две дози на час, според индивидуалните нужди, до максимална дозировка 40 mg на ден за шест-осем седмици, с постепенно намаляване на приема. Никотинов инхалатор**** - използва се от 1998 година. Инхалаторът на никотинови пари, се състои от мундщук и пластмасова гилза, съдържаща никотин 10 mg и 1 mg ментол, който намалява възпалителния ефект на никотина. Повечето от никотина се подава в устната кухина (36%), хранопровода и стомаха (36%). Много малко никотин се подава към дробовете (4%). Тъй като абсорбцията е първична, чрез устната лигавица, степента й е подобна на тази при никотиновата дъвка. Лечението започва с шест патрона на ден за три-шест седмици, с максимална дозировка 12-16 патрона на ден. Трябва да продължи поне три месеца с постепенно намаляване на дозата. Никотинови сублингвални таблетки и таблетки за смучене (lozenge)***** - те са по-нова орална форма на никотинова терапия, която включва микротаблетки и беззахарни таблетки за смучене. Докато сублингвалните таблетките доставят по-малко никотин от дъвката, таблетките за смучене доставят 25-27% повече от тях. Те се предлагат в дозировки 1, 2 и 4 mg, като допустимата дневна доза е 20 до 40 mg. Не се препоръчва комбинирана терапия с другите никотинови форми. Плацебо-контролирано проучване установи, че използването на бонбони от 2 mg и 4 mg за шест месеца, подобрява абстинентните симптоми 2.1 и 3.69 пъти повече в сравнение с плацебо групата. Препоръчителната доза за 12-седмична програма е една таблетка за смучене на всеки час за първите шест седмици, след това по една на два-четири часа за три седмици и по една на всеки четири-осем часа в последните три седмици. Степените на вероятност за отказване от цигарите при различните форми на никотин-заместителна терапия са съответно – OR 1.66 при дъвката; 1.81 при пластира; 2.35 при назалния спрей; 2.14 при инхалатора и 2.05 при сублингвалните таблетки (6). Лепенката постига най-висок комплаянс (придържане към лечението) – при 82% от случаите спрямо 38% при дъвката, 15% при спрея и 11% при инхалатора (6). Противопоказанията за прилагане на никотин-заместителна терапия са: остър миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия, употреба на по-малко от 10 цигари дневно, бременност или кърмене. При жените с висока степен на никотинова зависимост трябва да се обсъжда назначаването на комбинирана терапия с никотин-съдържащи продукти, включително bupropion (категория B) (7). Никотинова ваксина - внасянето на антиген, към който е прикрепена молекулата на никотина, цели да образува антитела (Nic-IgG) с висок афинитет и специфичност към никотина. Антителата секвестират никотина в кръвта и блокират никотин-индуцираното освобождаване на допамин в nucleus accumbens. В момента тече фаза II на мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с Nic Vax на фирмата Nabi Biopharmaceuticals (www.nabi.com), което трябва да докаже безопасността и ефективността на ваксината при хора. Медикаменти - несъдържащи никотин Bupropion****** е антидепресант, селективен инхибитор на обратната резорбция на катехоламините (норадреналин и допамин) в невроните. Повлиява слабо обратното навлизане на индоламин (серотонин) и не инхибира ензима моноаминоооксидаза (МАО). Въпреки това, неговото прилагане заедно с МАО инхибитори е противопоказано, но може да се използва заедно със селективни инхибитори на обратното поемане на серотонина (СИОПС/SSRI) или с трициклични антидепресанти (8). Препоръчва се лечението с bupropion да започне две седмици преди деня, предвиден за отказване на цигарите. Началната доза е 150 mg в един прием в продължение на три дни. Дозата се повишава до 150 mg два пъти на ден за седем до 12 седмици, като интервалът между приемите трябва да бъде не по-кратък от осем часа. Намалява наддаването на тегло по време на терапевтичния курс. Лечението с bupropion e икономически по-ефективно отколкото никотиновите лепенки, прилагани самостоятелно, показа сравнителен анализ (9). Медикаментът има добър профил на безопасност и ефективност при пациенти с ХОББ (хронична обструктивна белодробна болест). Rimonabant******* е селективен ендоканабиноиден (СВ тип 1) рецепторен антагонист, блокиращ мозъчните рецептори от ендоканабиноидната мрежа, която участва в контрола на апетита (анорексигенен ефект), както и във феномена на пристрастяването/зависимостта (10). CB1 антагонистът инхибира допамин-освобождаващия ефект на никотина в nucleus accumbens и в проучвания при животни е доказано, че намалява никотиновата саморегулация (11). Рандомизирано контролирано проучване, включващо 787 пушача, лекувани в продължение на 10 седмици, установи 36% ефективност при пушачите на терапия с rimonabant, в сравнение с 20% при плацебо групата. Отказът от тютюнопушене води при повечето хора до натрупване на допълнително тегло в размер средно на 3 до 5 kg. Допълнителното лечение с rimonabant бе свързано със значимо по-малка промяна в теглото в сравнение с контролните случаи на поведенческа терапия и плацебо в рандомизирани проучвания при хора, опитващи се да преустановят тютюнопушенето. Rimonabant е доказал ефективността си в две независими изследвания - RIO-Lipids (Rimonabant In Obesity) и STRATUS-US (STudies with Rimonabant And Tobacco USe). В момента той е в последна фаза на изпитване и се очаква на пазара в САЩ преди края на 2006 година. Varenicline******** стимулира никотинови ацетилхолинови рецептори (nAchR), без да има адитивен ефект. Представлява никотинов парциален рецепторен агонист, разработен в таблетна форма. Медикаментът помага за профилактиране на абстинентните симптоми при хора, които се опитват да се откажат от тютюнопушене, показаха данните от фаза III клинични проучвания (12). Това доведе до регистрирането му от FDA в края на 2005 година. В етап на изпитване се намира и МАО инхибиторът selegiline, но данните от две клинични проучвания не показаха статистически достоверна ефективност в сравнение с плацебо. Медикаменти, които бяха оценени в програми за отказване от тютюнопушене и които НЕ показаха ефективност в тази област, са: трициклични антидепресанти (doxepin и imipramine), МАО инхибитори (moclobemide), селективни инхибитори на обратното поемане на серотонина (fluoxetine, paroxetine, sertraline) и други антидепресанти (tryptophan и venlafaxine). Алтернативна терапия Липсват научно-обосновани доказателства за ефективността на методи като акупунктура, акупресура, лазер-терапия и електростимулация за отказване от тютюнопушенето (13). (КП) * Nicorette Mint на Pfizer e регистриран в България (www.bda.bg) Nicotinell на Novartis (дъвка, таблетки и лепенки) e регистриран в България ** NiQuitin CQ (дъвка, таблетки и лепенки) на GlaxoSmithKline www.gsk.com е регистриран в България *** Nicorette nasal spray (GlaxoSmithKline) не е регистриран у нас **** Nicotrol Inhaler (Pfizer) не е регистриран у нас ***** Niaspan (Kos Pharmaceuticals) е регистриран в България ****** Bupropion (Wellbutrin, Zyban ) на GlaxoSmithKline, не е регистриран в България ******* Rimonabant (Аcomplia) предстои да бъде одобрен от FDA www.fda.gov ******** Varenicline на Pfizer e произвеждан с търговското наименование Champix Използвани източници: 1. Ashish M., Gagandeep K. A review of smoking cessation interventions. Medscape 2005 www.medscape.com 2. Hayden McR. Current Insights and New Opportunities for Smoking Cessation. Medscape 2005 3. Димитрова К. Пушенето увеличава риска за 11 вида рак. MD 2005; брой 3/април http://mbd.protos.bg 4. Ибишев О. Ефекти на тютюнопушенето върху ендокринната система. MD 2005; брой 2/март 5. Schneider G., Lunell E. et al. Clinical pharmacokinetics of nasal nicotine delivery. A review and comparison to other nicotine systems. Clin Pharmacokinet. 1996;31:65-80. http://pt.wkhealth.com/pt/re/cpk/home.htm 6. Silagy C., Lancaster T., Stead L. et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2001: CD000146. Review www.cochrane.org/reviews/index.htm 7. Molyneux A. Nicotine replacement therapy. BMJ 2004, 328: 454-456 http://bmj.bmjjournals.com 8. A clinical practice guidelines for treatment tobacco use and dependence: A US Public Health Serice Report. The tobacco use and dependence clinical practice panel, staff, and consortium representatives. JAMA 2000, 283: 3244-54 http://jama.ama-assn.org 9. Nielsen K., Fiore M. Cost-benefit analysis of sustained-release bupropion, nicotine patch, or both for smoking cessation. Prev Med 2000, 30: 209-216 10. Коляндова Р. Средство за отказване от тютнопушене лекува затлъстяването. MD 2004. брой 4/декември 11. Cohen C., Perrault G., Voltz C. Et al. A central cannabinoid CB(1) receptor antagonist, blocks the motivational and dopamine-releasing effects of nicotine in rats. Behav Pharmacol 2002; 13:451-63 www.behaviouralpharm.com/pt/re/bpharm/home.htm 12. Roan S. Another weapon against the addiction. Drug under study could help more smokers stop. The LAT, 2003 www.post-gazette.com/pg/03322/240830.stm 13. Rigotti NA. Clinical practice. Treatment of tobacco use and dependence. N Engl J Med. 2002; 346: 506-512 www.nejm.org