Медикаментозно лечение на ранен рак на гърдата



01/04/2006
British Medical Journal (BMJ) публикува в периода през януари и февруари поредица от обзорни статии, посветени на медикаментозното лечение на ранния рак на гърдата. Те са под редакцията на д-р Michael Dixon, консултант и старши лектор по хирургия в Edinburgh Breast Unit на Western General Hospital в Шотландия. Предлагаме ви редактиран и обобщен вариант на статиите, пълния текст на които може да намерите на http://bmj.bmjjournals.com. Адювантна терапия През последните години в развитите страни се наблюдава тенденция за намаление на смъртността от рак на гърдата, въпреки че честотата на заболяването се увеличава (1). Около половината от жените с операбилен рак на гърдата, които са подложени само на локорегионална терапия умират, в резултат на далечни метастази. Това показва, че още при първоначалното установяване на заболяването, са били налице микрометастази. Рискови фактори за развитие при метастатично заболяване са ангажиране на аксиларните лимфни възли, голям размер на тумора, хистологично недиференциран тумор, хистологични данни за съдова и лимфна инвазия в околната на тумора зона. Отсъствието на естрогенни и прогестеронови рецептори, както и свръхекспресия на рецепторите за човешкия епидермален растежен фактор 2 (HER-2), също са свързани с лоша прогноза. Една от възможностите за подобряване на преживяемостта при пациентките е започването на системно медикаментозно лечение, което включва хормонотерапия, химиотерапия и таргетна терапия с trastuzumab, след оперативното лечение. Системната терапия може да се приложи след (адювантна) или преди (неоадювантна, първична или предоперативна) локорегионалното лечение. Адювантната терапия е с положителен ефект, доказан в рандомизирани клинични проучвания, докато неоадювантната системна терапия все още е в процес на изследване. Ефективността на адювантната терапия е трудно да се оцени при отделен пациент, поради липса на изявено заболяване. Клиничните проучвания, които сравняват разли чни медикаменти за адювантна терапия, често отнемат години, поради което оценката на ефективността на новите медикаменти е трудна. При неоадювантната терапия е много по-лесно да се наблюдава ефектът от лечението. Регресията на тумора може да позволи извършването на орган съхраняваща операция, вместо мастектомия. Полихимиотерапията, оофоректомията (включително използването на аналози на освобождаващ гонадотропините хормон), tamoxifen и ароматазни инхибитори при жени в постменопауза, намаляват честотата на рецидиви и смъртността. Всички тези средства подобряват дългосрочната преживяемост. Адювантната хормонална терапия е ефективна само при пациентки с рак на гърдата с позитивни за естроген или прогестерон рецептори. 1. Tamoxifen: - e парциален естрогенен антагонист (има антагонизиращо действие при рак на гърдата, но има агонистично действие върху ендометриума, липидите и костите) - в дозировка от 20 mg/ден има същата ефективност, както и в по-високи дози - е ефективен във всички възрастови групи, при пре- и постменопаузални жени - е по-ефективен, когато се прилага за период от пет години, в сравнение с период от две години; няма данни за допълнителни ползи при приложението му над пет години - намалява риска за развитието на контралатерлен рак на гърдата с 40-50% - е може би по-малко ефективен срещу HER-2 позитивни тумори - е по-ефективен, когато се прилага след провеждане на химиотерапия (когато това е индицирано), отколкото по време на химиотерапия Петгодишна адювантната терапия с tamoxifen намалява годишната смъртност от рак на гърдата с 31%, независимо от възрастта на пациентката и приложението на химиотерапия. При тумори, позитивни за естрогенни рецептори, годишната смъртност, свързана със заболяването, е сходна за 0-4-та година и 5-15-та година. Кумулативната честота на намалена смъртност за 15-годишен период е повече от два пъти по-голяма, в сравнение с тази през първите пет години през които се прилага tamoxifen. 2. Ароматазни инхибитори: - инхибират синтезата на естрогени - включват нестероидни (anastrozole и letrozole) и стероидни (exemestane) производни - са ефективни само при пациентки в постменопауза - удължават периода без заболяване и без метастази в сравнение с tamoxifen - удължават периода без заболяване при болни, които след две до три години терапия с tamoxifen са преминали на лечение с тях, в сравнение с продължаване на курса с tamoxifen - намаляват риска за рецидив, когато се прилагат като адювантна терапия, след петгодишен период на лечение с tamoxifen - подобряват преживяемостта при пациентки, при които има ангажиране на лимфни възли - намаляват риска за контралатерален рак на гърдата с още 40-50%, когато са прилагани вместо или след tamoxifen - може би са по-ефективни от tamoxifen при HER-2 позитивни тумори 3. Оофоректомия (включително и прилагането на аналози на освобождаващия гонадотропини хормон): - е с ефект само при жени в пременопауза - може би е по-ефективна от по-старата комбинация химиотерапия със cyclophosphamide, methotrexate и fluorouracil (CMF) при положителни на естрогенни рецептори тумори, но не е сравнявана с по-новите методи за химиотерапия - може да е от полза при пременопаузални жени с менструация след химиотерапия - предизвиква непосредствени (и често пъти тежки) менопаузални симптоми, свързана е с повишен риск за остеопороза и с необратим стерилитет 4. Химиотерапия: - предимствата й са най-големи при млади жени, но се запазват и при пациентки в напреднала възраст - ползите нарастват при увеличаване на неблагоприятните прогностични фактори: брой ангажирани лимфни възли; негативен на естрогенни рецептори тумор; неблагоприятна хистологична диагноза; лимфно-съдова инвазия; голям тумор; млада възраст на пациентката (особено <35 години); HER-2 позитивен тумор - няма особени предимства при постменопаузални жени с рак на гърдата I-II степен, богат на естрогенови рецептори и HER-2 негативен, които са преминали през адекватна хормонална терапия - съдържащите антрациклин комбинации, които включват doxorubicine или epirubicine, са по-ефективни от традиционната CMF комбинация. Резултати от клинични проучвания показват, че добавката на таксани (и особено taxotere) към антрациклиновите препарати подобрява преживяемостта при жени с ангажиране на лимфните възли - ускорената химиотерапия, осъществявана на всеки две седмици, може също да подобри преживяемостта при наличието на позитивни лимфни възли - петгодишната преживяемост при наличието на ангажиране на лимфни възли се е повишила от 65% при липса на лечение и 70% със CMF, на 85% при приложение на съвременната комбинация от антрациклини и таксани Антиеметични режими по време на химиотерапия: 1. Стандартен режим – dexa-methazone 4-8 mg i.v. и granisetron 3 mg i.v. или ondansetron 8 мг i.v. преди химиотерапията; dexamethazone 4 mg per os 2-3 пъти дневно за три дни 2. Допълнително лечение (при нужда): - granisetron 1 mg/ден или ondansetron 4 mg два пъти дневно per os за три-пет дни след химиотерапията - domperidone 20 mg четири пъти дневно - cyclizine 50 mg три пъти дневно - stemeril 5 mg четири пъти дневно 5. Trastuzumab: - намалява с около 50% честотата на рецидив, когато е прилаган със или след химиотерапия в продължение на година - има повишен риск за кардиотоксичност (основно конгестивна сърдечна недостатъчност), когато се прилага заедно с химиотерапия (особено с антрациклинови препарати) Странични ефекти на адювантната терапия: 1. Tamoxifen: - венозен тромбемболизъм - топли вълни - нарушения в либидото - гастроинтестинални нарушения - влагалищна секреция или сухота - нарушения в менструацията - развитие на ендометриален карцином - напълняване 2. Ароматазни инхибитори: - топли вълни (в по-малка степен, в сравнение с tamoxifen) - болки в мускулите и в ставите - остеопороза - отпадналост - влагалищна сухота 3. Оофоректомия: - индукция на менопауза - влагалищна сухота - топли вълни - остеопороза 4. Аналози на освобождаващия гонадотропини хормон: - същите като при оофоректомия - болка при инжектиране 5. Химиотерапия: - отпадналост и летаргия - алопеция (временна) - гадене и повръщане - индукция на менопауза - риск от инфекции - орален мукозит - диария - напълняване 6. Trastuzumab: - реакция на свръхчувствителност - кардиотоксичност (най-вече застойна сърдечна недостатъчност) Хормонална терапия Съвсем доскоро tamoxifen бе най-често използвания хормонален препарат за адювантна терапия при жени в пре- и постменопауза. Напредък в лечението на ранен рак на гърдата при жени в постменопауза дадоха третата генерация ароматазни инхибитори (anastrozole, letrozole и exemestane), които имат някои предимства в сравнение с tamoxifen (2). Тези медикаменти действат чрез блокиране на синтезата на естроген, за разлика от tamoxifen, който е антагонист на естрогенните рецептори. Тяхната ефективност е установена само при жени в постменопауза. Anastrozole води до удължаване на периода без заболяване (с 3.3% за шест години) в сравнение с tamoxifen или комбинация от двата медикаменти, показаха резултатите от проучването ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination). Пациентките, лекувани с anastrozole, са имали и по-дълъг период без наличие на далечни метастази, въпреки че последните резултати, отчетени след 68 месеца, сочат липса на разлика в преживяемостта. Проучването BIG 1-98 (Breast International Group 1-98) сравнява letrozole с tamoxifen при 8028 пациентки със среден период на проследяване от 25.8 месеца. Резултатите показват, че letrozole води до по-дълъг период без заболяване, по-ниска честота на рецидиви и удължен период без метастази. Тези резултати са подобни на резултатите, постигнати с anastrozole. Letrozole е по-мощен инхибитор на синтеза на естрогени, отколкото anastrozole, като резултатите от клинични проучвания за адювантна терапия сочат сходна клинична ефективност с anastrozole. Резултатите от BIG 1-98 показаха, че лекуваните с letrozole имат незначимо по-висока смъртност от сърдечни усложнения и инсулт. Тъй като tamoxifen намалява нивата на холестерола и по-този начин може да намали смъртността от миокарден инфаркт, по-високата честота на тези усложнения при letrozole могат да се резултат от намалението им в групата с tamoxifen. В проучванията ATAC и BIG 1-98, пациентките, които са получавали anastrozole или letrozole, са имали повече фрактури, по-малко тромбемболични усложнения и по-ниска честота на ендометриален карцином и други гинекологични усложнения. Секвенциалната терапия с exemestane, след двугодишен курс с tamoxifen, води до сигнификантно по-добри резултати по отношение на честотата на усложненията и периода без заболяване, в сравнение с петгодишната терапия с tamoxifen. Пациентките, които са преминали на терапия с exemestane, са имали по-малка (макар и недостоверно) смъртност от сърдечни усложнения. Комбинираните резултати от две проучвания – ABCSG 9 (Australian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8) и ARNO 95 (Arimidex-Novaldex 95 Trial) - показаха, че преминаването на терапия с anastrozole, след двугодишен курс с tamoxifen, подобрява периода без усложнения на заболяването. Резултатите от проучването ATAC сочат, че anastrozole има предимство пред tamoxifen при пациентки, които не са получили предхождаща адювантна химиотерапия, макар че други проучвания не потвърждават това. Всъщност, проучването BIG 1-98 показва, че предимствата са при жени, получили адювантна химиотерапия. Данните от ATAC също така сочат, че anastrozole има повече предимства при тумори, позитивни за естрогенови, но негативни за прогестеронови рецептори; резултатите от други проучвания не сочат по-голямо предимство за ароматазните инхибитори при тези пациентки. Проучването MA 17 показа, че letrozole допълнително намалява риска от рецидив, когато е приложен като екстензивна адювантна терапия при жени в ремисия, след петгодишен курс на лечение с tamoxifen. Удължаването на преживяемостта е било сигнификантно при пациентки с позитивни лимфни възли, което сочи че letrozole, приложен след петгодишен курс с tamoxifen при тумори, позитивни за естрогенни рецептори при жени в постменопауза, ще се превърне в стандарт за лечението, с изключение на нискорисковите пациентки. Допълнителното проследяване на адювантна терапия за период от 10 години ще отчете ефекта от лечението с letrozole за петгодишен период. Резултатите от МА 17 напомнят на лекарите, че по-голямата част от рецидивите се развиват пет до 15 години след поставянето на диагнозата и, че петгодишната адювантна терапия с tamoxifen не е оптимална. Проучването NSABP B14 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B14) не успя да докаже предимства при удължаване на терапията с tamoxifen след петата година. В момента се провеждат две други големи изследвания – ATTOM (Adjuvant Tamoxifen Treatment After More) и ATLAS (Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter) на ефектите на продължителната (след петата година) терапия с tamoxifen. Клиничното проучване ТЕАМ (Tamoxifen and Exemestane Adjuvant Multicenter) има за цел да установи дали exemestane има предимства пред комбинацията две години tamoxifen, последван от терапия с exemestane. Канадско проучване сравнява ефекта от терапията със стероидния ароматазен инхибитор exemestane с нестероидния anastrozole. То трябва да отговори и на въпроса каква е оптималната продължителност на терапията. Всички изследвания на адювантната терапия с ароматазни инхибитори показват намаление на честотата на развитие на контралатерален тумор и намаление на честотата на развитие на нови тумори в лекуваната гърда. Тези резултати доведоха до провеждане на проучвания за приложение на ароматазните инхибитори за превенция на развитието на рак при високорискови постменопаузални жени. При пременопаузални жени терапевтичните варианти включват самостоятелно приложение на tamoxifen или tamoxifen с овариална аблация, извършена с приложението на гонадотропин освобождаващ хормон (например goserelin). Добавката на goserelin към tamoxifen при млади пременопаузални жени изглежда подобрява преживяемостта при тумори, позитивни на естрогенните рецептори. За сега не е ясно каква е оптималната продължителност на овариалната супресия и какви са предимствата от добавянето на goserelin към tamoxifen. Химиотерапия 1. Какъв режим химиотерапия? Адювантната химиотерапия е от съществено значение за подобряване на преживяемостта на жени <70 години с умерен и високорисков рак на гърдата, като предимствата са по-големи при млади пациентки (3). Резултати от клинични проучвания сочат, че терапията с антрациклинови препарати doxorubicin или epirubicin води до сигнификантно подобрение в преживяемостта (с 4-5%), в сравнение с комбинацията CMF. В някои развити страни се прилага секвенциална комбинация от курс с антрациклини, последван от CMF. Обикновено се прилагат осем курса на лечение за период от седем месеца - смята се обаче, че по-кратки курсове могат да имат същата ефективност. При пациентки с позитивни лимфни възли, две проучвания сочат малко, но сигнификантно удължение на периода без заболяване при използването на paclitaxel след антрациклинова химиотерапия. Прилагането на docetaxel в комбинация с антрациклини води до подобрение с 6% на петгодишната преживяемост, в сравнение със самостоятелното приложение на антрациклини. В момента във Великобритания се провежда едно от най-големите изследвания за използването на docetaxel като адювантна химиотерапия (Taxotere as Adjuvant Chemotherapy Trial - TACT). Проучването CALGB 9741 (Cancer And Leukemia Group B 9741) изследва ускорена (плътна) химиотерапия, която се прилага през интервали от две вместо от три седмици, с поддръжка от стимулиращ гранулоцитната колония фактор за превенция на неутропеничен сепсис. Резултатите показват, че прилагането на четири цикъла на doxorubicin и cyclophosphamide през две седмици, последвани от четири цикъла paclitaxel, удължава периода без заболяване и преживяемостта, в сравнение с прилагането на медикаментите през периоди от три седмици. Освен това по-кратките интервали на приложение са довели до по-ниска честота на неутропеничен сепсис. 2. Химиотерапия с хормонална терапия. Има данни, според които секвенциална химиотерапия и tamoxifen са по-ефективни отколкото самостоятелното им приложение при жени с високорисков позитивен на естрогенни рецептори рак на гърдата. Ефектът е по-голям, когато tamoxifen се прилага след химиотерапията. Няма данни дали същото се отнася за овариалната аблация или ароматазните инхибитори. 3. Trastuzumab. Около 20% от злокачествените тумори на гърдата имат свръхекспресия на HER-2, което е свързано с лоша прогноза. Trastuzumab е хуманизирано моноклонално антитяло, насочено срещу външния домен на рецептора. Медикаментът подобрява преживяемостта, когато се прилага в комбинация с paclitaxel и docetaxel при пациентки с метастатично заболяване и води до висока степен на туморна регресия при комбинации с други медикаменти, включително с vinorelbine. Trastuzumab е изследван и като адювантна терапия при HER-2 позитивен ранен рак на гърдата, като резултатите сочат удължен период без заболяване и повишена преживяемост. Медикаментът се превръща в основен компонент от адювантната терапия при повечето жени с тумори със свръхекспресия на HER-2. 4. Бисфосфонатите инхибират медиираната от остеокластната костна резорбция индуцирана от тумори. Няколко проучвания сочат, че двугодишна адювантна терапия с перорален clodronate намалява честотата на костни метастази. В момента се провеждат проучвания с clodronate и с още по-мощния zoledronate за оценка на дългосрочната им ефективност. Бисфосфонатите изглежда намаляват загубата на костна тъкан, свързана с приложението на ароматазни инхибитори. При пациентки, които получават ароматазни инхибитори, трябва да се изследват периодично костната минерална плътност. При наличието на остеопороза или загуба на костна тъкан, към терапията трябва да се включат бисфосфонати. Неоадювантна терапия Основна цел на неоадювантната терапия при операбилен рак на гърдата е да намали размера на тумора и оттам – необходимостта от мастектомия. Проучвания върху ефекта от неоадювантното лечение служат и като ориентир за ефекта от адювантната терапия (4). Проучването IMPACT (Immediate Preoperative Arimidex Compared with Tamoxifen), включващо 300 пациенти, предрече предимствата на адювантната терапия с arimidex в сравнение с tamoxifen или комбинация от двата медикамента, доказано от проучването ATAC (Arimidex or Tamoxifen Alone or in Combination), обхващащо 9000 пациенти. 1. Хормонална терапия. Резултатите от рандомизирано клинично проучване при постменопаузални жени с позитивен на естрогенни рецептори тумор показаха, че четиримесечен курс с letrozol има предимства пред tamoxifen по отношение на клиничния отговор и честотата на орган съхраняваща операция. Проучването IMPACT показа, че по отношение на големи тумори, изискващи мастектомия, anastrozole е по-ефективен от tamoxifen или комбинация от двата медикамента по отношение на честотата на орган съхраняваща операция. Подобни са и резултатите от проучването PROACT (Preoperative Arimidex Compared with Tamoxifen), което сравнява тримесечна неоадювантна терапия на arimidex с tamoxifen. Комбинираните резултати от двете изследвания сочат, че ароматазните инхибитори имат предимство пред tamoxifen при позитивни на естрогенни рецептори големи тумори при постменопаузални жени; ефектът е още по-значителен при тумори със свръхекспресия на HER-2 рецептори. 2. Химиотерапия. Неоадювантната химиотерапия води до клинична регресия на туморите при 70-80% от пациентките. Смята се, че туморите в начален стадий са по-чувствителни на химиотерапия, отколкото наличието на метастатично заболяване. Около 15-20% от жените имат пълен отговор, което е по-често при негативни за естрогенни рецептори тумори, отколкото при позитивни такива. Резултатите от рандомизирани клинични проучвания сочат, че няма значима разлика в преживяемостта при сравнение на пред- и следоперативна химиотерапия. Неоадювантният подход намалява нуждата от мастектомия и дава информация за степента на терапевтичния отговор. Продължителната инфузионна химиотерапия няма предимства пред конвенционалните методи, но проучването NSABP B27 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B27) показа, че провеждането на четири курса с taxotere, след четири курса антрациклинова терапия, има предимства пред провеждането само на четири курса с антрациклини. За съжаление, предимствата от патологичната ремисия не са довели до подобрение в преживяемостта при приложението на taxotere. За оценка на ефекта от неоадювантната химиотерапия трябва да се прилага магнитно резонансно изобразяване (MRI), което е с предимства пред клиничната оценка или ултразвуковия преглед. 3. Trastuzumab, в комбинация с неоадювантна химиотерапия, води до висока степен на отговор при тумори със свръхекспресия на HER-2 и може би ще се превърне в стандартна неоадювантна терапия (заедно с химиотерапията) при големи, локално напреднали HER-2 позитивни тумори, с изключение на възрастните пациентки, при които ароматазните инхибитори имат същия ефект. Прогресията на заболяването след неоадювантно лечение е рядко (<5% от пациентите), но ако това се случи, се преминава към втора линия химиотерапия или оперативно лечение. Около половината от пациентките с големи тумори имат регресия, достатъчна за да се избегне мастектомията, но всички болни имат нужда от определен обем оперативна интервенция след неоадювантната терапия, както и от лъчелечение според установените стандарти. (ИТ) По данни на Изпълнителната агенция по лекарствата (www.bda.bg): tamoxifen е регистриран в България с търговските имена Nolvadex (на AstraZeneca), Tamifen (на Medochemie), Tamoxifen (на Norton Healthcare и Teva Pharmaceutical Industries), Tamoxifen NIHFI (на NIHFI) и Zitazonium (на Egis Pharmaceuticals) anastrozole е регистриран с търговското име Anastrozole (на AstraZeneca) letrozole е регистриран с търговското име Femara (на Novartis) exemestane е регистриран с търговското има Aromasin (на Pharmacia Italia) taxotere не е регистриран в България trastuzumab не е регистриран в България doxorubicine е регистриран в България с търговското име Adriblastina (на Pharmacia&Upjohn), Caelyx (на Schering-Plough), Doxolem (на Lemery), Doxorubicine “Ebewe” (на Ebewe Pharma), Doxorubicine Stada (на Cell pharm), Doxorubicine TEVA (на Pharmachemie BV – TEVA) epirubicine е регистриран в България с търговското име Epilem (на Lemery), Epirubicin “Ebewe” (на Ebewe Pharma), Epicindan (на Sindan Pharma), Farmorubicin (на Pharmacia) goserelin е регистриран с търговското име Zoladex (на AstraZeneca) vinorelbine е регистриран с търговското има Navelbine (на Pierre Fabre) clodronate е регистриран в България с търговското име Bonefos (на Schering), Clodron Hexal (на Salutas Pharma), Ostac (на Roche), Sindronat (на Sindan) zoledronate е регистриран с търговското има Zometa (на Novartis) За допълнителна информация: Мамографиите – навреме и редовно! MD 2004; бр. 2 (октомври) http://mbd.protos.bg Ниска чувствителност на мамографиите в средна възраст. MD 2004; бр. 3 (ноември) IL-2 определя прогнозата и лечението при рак на гърдата. MD 2004; бр. 4 (декември) Лечението на рак на гърдата през 2005. MD бр. 1 (февруари) Рак на гърдата, Kylie Minogue, поп-звезди. MD 2005; бр. 5 (юни) Открити са “генни” медиатори за метастазиране на рака на млечната жлеза в белите дробове. MD 2005; бр. 8 (октомври) Рак на гърдата – намалена преживяемост при висока експресия на TRAIL-R2. MD 2005; бр. 8 (октомври) Arimidex одобрен за адювантна терапия при ранен рак на гърдата. MD 2005; бр. 8 (октомври) Честота на рецидивите и 15-годишна преживяемост при ранен рак на гърдата. MD 2005; бр. 8 (октомври) Trastuzumab – ефективно лечение на HER2-позитивен рак на гърдата. MD 2005; бр. 10 (декември) Femara с предимства при ранен рак на гърдата. MD 2006; бр. 1 (февруари) Използвани източници: Smith I. and Chua S. ц. BMJ 2006 1. Adjuvant treatment. 332: 34-37 2. Endocrine treatment. 332: 101-103 3. Chemotherapy. 332: 161-162 4. Neoadjuvant treatment. 332: 223-224