Компрометирани ли са анти-вирусните медикаменти?



01/04/2006
Прилагането на адамантановите препарати amantadine и rimantadine* трябва да се избягва, а поради ниската им ефективност невраминидазните инхибитори** (oseltamivir, zanamivir) не трябва да се използват за лечение на сезонните случаи на грип, а трябва да бъдат запазени като крайна терапевтична мярка само при тежки епидемии и пандемии, според обзор на д-р Jefferson и сътр., публикуван през януари в списание Lancet (1). Заключението на д-р Jefferson и сътр. са в рязък контраст с препоръките на Световната здравна организация,*** която през 2005 година подкрепи официално използването на антивирусните медикаменти и противогрипните ваксини: “Все по-широкото прилагане на тези средства ще увеличи терапевтичните им възможности и ще намали сезонната заболеваемост и смъртност от грип.” Те се различават и от изявленията на Европейската агенция по лекарствата (EMEA),**** според която невраминидазните инхибитори, особено oseltamivir, са допълващи противогрипните ваксини средства и трябва да се използват за лечение на грип по време на пандемии, както и за профилактика на рисковите популации. Целта на авторите на настоящия обзор е да оценят ефикасността и профила на безопасност на посочените антивирусни медикаменти. Те са използвали данните от рандомизирани контролирани проучвания, изследвали ефектите на amantadine, rimantadine и на невраминидазните инхибитори за лечение и профилактика на грипа при здрави индивиди (без анамнеза за хронични заболявания) на възраст между 16-65 години*****. Обзорът на д-р Jefferson и сътр. показва, че адамантаните имат предимно симптоматичен ефект при грип, тъй като не предотвратяват развитието на инфекцията и не повлияват вирусната екскреция. Сериозните странични реакции, както и бързото развитие на резистентност, ги правят неподходящи за приложение при грипни пандемии и при сезонните случаи на грип, особено когато се използват самостоятелно (без допълнителни противоепидемични мерки). Невраминидазните инхибитори повлияват симптомите на грип или чрез предотвратяването на инфекцията, или чрез намаляване на нейната продължителност. Те не профилактират безсимптомните случаи на грип и не потискат вирусната екскреция. Авторите обаче не могат да обяснят механизма, по който медикаментите възпрепятстват развитието на усложнения като бронхит и пневмония, но същевременно не могат да предотвратят самата инфекция. Според изследователите, “прилагането на невраминидазните инхибитори за профилактика на грипа в условията на тежки епидемии и пандемии може да увеличи възприемчивостта към инфекцията чрез предотвратяване на сероконверсията и улесняване на селектирането на резистентни щамове”. Ефективност и безопасност на amantadine и rimantadine Amantadine предотвратява развитието на грип (influenza virus A) в 61% от случаите и в 25% - на грипоподобни заболявания. Ефектът е значим само при индивидите, които не са били ваксинирани. Нежеланите реакции включват гастроинтестинални нарушения (гадене), безсъние и халюцинации, които често водят до отказ от лечението. Ефектът на rimantadine при профилактиката на случаите на грип и грипоподобни заболявания е сходен с този на amantadine. Нежеланите реакции обаче са по-изразени и по-тежки при индивидите, приемали amantadine. При болните (клинично изявени случаи), двата препарата намаляват значително продължителността на фебрилитета, но не повлияват съществено вирусната екскреция в назалния секрет, както и персистирането на вируса в епитела на горните дихателни пътища (отчетени на петия ден от началото на терапията; тя е започната до 48-ия час от изявата на симптомите). Конвенционалното лечение на грипа (aspirin, антипиретици, НСПВС, при необходимост антибиотици) има подобен на amantadinе ефект по отношение на продължителността на фебрилитета, но не потиска вирусната репликация (симптоматична терапия). Само едно клинично проучване изследва вирусната резистентност. Резултатите от него сочат, че 10-27% от пациентите, лекувани с amanatdine, започват да отделят резистентни вируси около петия ден от началото на терапията. Невраминидазни инхибитори – профилактика на грипа Прилагането на oseltamivir 75 mg/ден предотвратява заболяването в 54% от случаите. По-високата доза, 150 mg/ден, не осигурява по-значима протекция (ефективност 52%). Инхалаторният zanamivir 10 mg/ден профилактира грипа в 43% от случаите. Оseltamivir води до гастроинтестинални нарушения (гадене), особено по-високата му доза. Пост-експозиционната профилактика с oseltamivir е ефективна в 58.5% от случаите (когато заболелият е вътре в семейството) и в 68% (когато контактът е в обществото). Невраминидазни инхибитори – терапевтични възможности При болни, двата медикамента намаляват съществено вирусните титри в назалния секрет, като ефектът е по-изявен при приемалите ги за по-продължителен период от време. Лечението обаче не потиска екскрецията на вируса с назалните секрети (независимо от приложената доза). Оseltamivir 150 mg/ден намалява с 68% появата на усложнения на грипа, като инфекции на долните дихателни пътища и особено бронхити и пневмонии. Птичи грип Клиничните проучвания, изследващи ефективността на антивирусните медикаменти срещу птичия грип, са свързани само с oseltamivir. Препаратът е използван срещу три подтипа – H5N1, H7N7, H7N3. Резултатите (основават се на случаите на птичи грип в югоизточна Азия) показват, че прилагането на oseltamivir няма никакъв ефект върху смъртността (това обаче може да се дължи на късното включване на медикамента в терапията и на високото вирусно натоварване). Отчетена е резистентност в близо 16% от случаите. “Не открихме доказателства за ефективността на невраминидазните инхибитори при птичи грип, както и при грипни пандемии. Тъй като вирусното натоварване и вирулентността на вирусните щамове в условията на пандемия са изключително високи, то тези медикаменти не трябва да се прилагат самостоятелно, без допълнителни противоепидемични мерки”, твърди екипът на д-р Jefferson. Възможната неспособност на невраминидазните инхибитори да предпазват от инфекция и да потискат вирусната назална екскреция поставят под съмнение тяхната ефективност за ограничаване на разпространението на грипните вируси. Тези медикаменти могат да играят роля за намаляване на тежестта на симптомите и усложненията. Облекчаването на клиничната симптоматика и надценяването на възможностите на антивирусните медикаменти да профилактират болестта могат да доведат до нарушения в поведението на реципиентите, което да улесни разпространението на вируса, предупреждават авторите в заключение. Резистентност на вирусите в Северна Америка Почти 90% от influenza A вирусите, които циркулират през този сезон в САЩ, са резистентни към amantadine и rimantadine, показа обзор на д-р Rick Bright и сътр., публикуван през февруари в Journal of the American Medical Association (JAMA) (3). Установено е, че в САЩ вирусът на грип А причинява близо 31 000 смъртни случаи, особено сред възрастното население. Основните средства за профилактика са противогрипните ваксини, като антивирусните медикаменти доскоро се считаха за ефективни за профилактика и за лечение на инфекцията. През последните години обаче се отчита непрекъснато нарастване на резистентността към адамантановите препарати amantadine и rimantadine. Дори наличието на една точкова мутация може да доведе до синтезирането на абнормен М2 протеин с последваща репликация на резистентни щамове. В световен мащаб вирусната устойчивост се е увеличила от 2% за периода 1995 - 2002 до 12.3% през 2004. В САЩ, резистентността е нараснала от 1.9% в началото на 2004 до 11% за сезона 20/05. Екипът на д-р Bright e изследвал вирусни щамове на грип А, изолирани от болни от 26 американски щата в периода октомври-декември 2005. Средната възраст на пациентите е 23 години (1-93 години). Приложен е специален пиросеквенционен метод, с помощта на който са идентифицирани мутациите, определящи резистентност към адамантаните. Общо 193 (92.3%) от 209 грип А (H3N2) и два (25%) от осем грип А (H1N1) вирусни щама са имали точкови мутации, довели до замяна на аминокиселината серин с аспарагин на 31 позиция в М2 протеина (S31N). Получените резултати са потвърдени от конвенционалния секвенционен метод и от допълнително проведени биологични анализи, които са показали 100% съвместимост с резултатите от генетичния анализ (пиросеквенция). Авторите са изследвали вирусни щамове и от Канада, и от Мексико. Всички 10 от 10 изолата (H3N2) от Мексико и трите изолата от Канада са били носители на посочената мутация (S31N), определяща вирусната устойчивост към адамантаните. Канадските власти наскоро съобщиха, че 91% от H3N2 изолатите на грип А (настоящия 20/06 грипен сезон) са резистентни на адамантаните. Подобни са тенденциите и в Азия – Китай 96% резистентност, Хонг Конг 72%, Сингапур 42%. Въз основа на данните от настоящия обзор, Центърът за превенция и контрол на болестите******* в САЩ препоръча amantadine и rimantadine да не се прилагат за профилактика и лечение на грипната инфекция до края на сезона 2005-2006. В уводна статия в JAMA, д-р David Weinstock и д-р Gianna Zuccotti коментират, че проблемът с вирусната резистентност е започнал още през 1997 в Азия и оттогава продължава да се задълбочава. Те считат, че увеличаващата се вирусна устойчивост се дължи отчасти и на свободната продажба (OTC, без рецепта) на адамантаните. Нещо повече, паниката около птичия грип е довела до неадекватното приложение на тези медикаменти, които са били използвани дори и за лечение на домашните животни... Авторите допълват, че вече има тенденция за появата на резистентност и към другия клас медикаменти – невраминидазните инхибитори********. Те препоръчват прилагането на по-строги противоепидемични мерки, както и стриктен контрол върху свободната продажба на антивирусните препарати. Според водещи вирусолози, проблемите с вирусната резистентност се дължат най-вече на безогледната употреба на адамантаните в Русия, Китай и други азиатски държави. Тенденцията за развитие на резистентност и към невраминидазните инхибитори едва ли трябва да учудва, като се има предвид, че в Япония например, те се взимат от всеки, който покаже грипни симптоми... Много специалисти се противопоставят и на масираните рекламни кампании на невраминидазните инхибитори по радиото и телевизията, които увеличават ненужната употреба на медикаментите. (КД) * Регистрирани като Amantadine на PK-Merz и Remantadine на Olainfarm ** Регистрирани като Tamiflu на Roche и като Relenza на GlaxoSmihKline *** World Health Organization (WHO)www.who.int **** European Medicines Agency (EMEA) www.emea.eu.int ***** Информацията е базирана на изследвания в MEDLINE, EMBASE и Cochrane Central Register of Controlled Trials, публикувани до октомври 2005 година. Анализът и направените изводи се основават на данните от над 50 проучвания. ****** Food and Drugs Administration (FDA) www.fda.gov ******* Centers for Disease Control and Prevention (CDC) www.cdc.gov ******** Във февруарския брой на МД публикувахме графика, показваща механизмите на разпространение на птичия грип и на действието на невраминидазните инхибитори, която можем да изпратим в PDF формат на читатели, които ни изпратят e-mail Антивирусните медикаменти: За да могат да се прилагат ефективно, антивирусните медикаменти трябва да са ефективни срещу грипните вируси А и B; срещу техните мутирали щамове; да бъдат лесни за приложение; да са ефективни едновременно за профилактика и лечение и да не водят до изграждане на резистентност. M2 инхибитори (amantadine и rimantadine) Amantadine и rimantadine са първите антивирусни медикаменти, създадени през седемдесетте години на миналия век. Те са инхибитори на M2 йонния протеинен канал в грипния вирус. И двата медикамента са ефективни срещу някои грипни вируси тип А (H1N1, H2N2, H3N2), но не са активни срещу грипните вируси тип B (те не притежават M2 протеин). И двата медикамента са ефективни срещу грипен вирус А, когато се прилагат в през първите 48 часа от началото на симптомите - намаляват фебрилитета и продължителността на заболяването с около 24 часа. Профилактичното приложение на amantadine и rimantadine по време на епидемия е ефективно - намалява заболеваемостта със 70-90% и честотата на инфекциите с 40-80%. Профилактиката с М2 инхибитори, след експозиция в семейни условия, също е ефективна. Тяхното приложение е свързано с бързо развитие на резистентни щамове, което може да доведе до резистентни на терапията инфекции. И двата медикамента водят до дозозависими странични ефекти, повечето от които са леки усложнения от страна на централната нервна система и гастроинтестиналния тракт. Поради различната фармакология, те са по-чести при amantadine, особено при пациенти с продължително заболяване, при които могат да се развият делир, халюцинации, възбуда и гърчове. Страничните ефекти обикновено отзвучават в рамките на една седмица. Аmantadine и rimantadine са тествани срещу вируса на птичи грип H5N1, който в момента циркулира в Източна Азия, като резултатите са показали, че те не са ефективни in vitro, което поставя под въпрос приложението им в случай на пандемия. Инхибитори на невраминидазата (aseltamivir и zanamivir) Невраминидазните инхибитори******** са насочени срещу една от двете повърхностни структури на грипния вирус - невраминидазния протеин. За разлика от по-старите антивирусни медикаменти, те са ефективни срещу грипните вируси А и B. Механизмът им на действие предполага, че те са ефективни срещу всякакви мутирали щамове на грипния вирус, което е ключов момент за ефективното лечение по време на пандемия. Zanamivir е първият невраминидазен инхибитор, който поради ниска бионаличност при перорално приложение, се прилага чрез инхалатор (недостатък за пациенти с дихателни проблеми). Медикаментът е ефективен in vitro срещу щама на птичи грип H5N1, разпространил се за първи път през 1997 година. Ефикасността на zanamivir е доказана при възрастни, подрастващи и деца над седем години, както и при високорискови пациенти (особено пациенти с астма и ХОББ). Клиничните проучвания сочат намаление на тежестта на симптомите в рамките на 24 часа от началото на терапията, намаление на продължителността на заболяването с около 2.5 дни и намалена нужда от приложение на антибиотици (с 28-43%). Поради инхалационния начин на приложение, най-често странични ефекти са регистрирани при пациенти с астма или друго хронично белодробно заболяване. Наблюдавани са намалена дихателна функция и бронхоспазъм; по-редки усложнения са ринореа, диария, синуит, гадене, бронхит, кашлица, главоболие и световъртеж. Oseltamivir e специфичен инхибитор на неврами-нидазата на грипния вирус. Медикаментът е ефективен за лечение на грип при възрастни и деца над една година (лицензиран е да се прилага с това показание при всички възраст над една година). ЕМЕА препоръча през декември 2005 разширение на индикациите за неговото приложение, така че медикаментът да се използва в страните от ЕС като средство за противогрипна профилактика и при деца на възраст 1-13 години (до момента oseltamivir е разрешен да се прилага за противогрипна профилактика при всички възрасти над 13 години) (4). Ефектът от терапията с oseltamivir се изразява не само в повлияване на симптомите на грипа – има данни, че той намалява вторичните белодробни усложнения (бронхит, пневмония), смъртността както и честотата на хоспитализациите. За постигане на максимална ефективност, се препоръчва началото на терапията да е в рамките на 12 часа от началото от симптомите - колкото по-рано се приложи медикаментът, толкова по-бързо е възстановяването на пациента. Oseltamivir е ефективен и срещу мутирали щамове, което го прави особено полезен в случаи на пандемия. Всички тествани до сега мутирали вируси са с намалена инфекциозност и трансмисивност, след терапия с медикамента. Досега не са описани случаи на предаване на резистентни на невраминидазни инхибитори вируси от човек на човек. Странични ефекти на медикамента са гадене, повръщане, главоболие, отпадналост, безсъние и световъртеж (5). Използвани източници: 1. Jefferson T., Demicheli V., Rivetti D. et al. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet 2006; 367: 303-313 www.thelancet.com 2. Statement – In response to paper by Jefferson et al., published in the Lancet, 19 January 2006, “Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review” www.roche.com 3. Bright R., Shay D., Shu B. et al. Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 2005-2006 influenza season in the United States. JAMA 2006 Published online February 2, 2006 http://jama-ama-assn.org 4. Траянов И. Tamiflu не води до психични отклонения. МD 2006, 1: 26 www.protos.bg/mbd 5. Траянов И. Антивирусни медикаменти – обзор на Европейската работна група по грип. МD 2005; 8: 27-28