Denosumab – ново средство за профилактика и лечение на постменопаузална остеопороза



01/04/2006
Denosumab* - моноклонално антитяло, което се свързва високоспецифично с проостеокластния лиганд на RANK и поради това се нарича инхибитор на RANK-L, може да повишава костната минерална плътност (КМП) и да намалява костната резорбция при постменопаузални жени с ниска костна маса, съобщиха през февруари авторите на фаза 2 клинично едногодишно проучване в The New England Journal of Medicine (1). Бисфосфонатите доказаха, че са ефективни за повишаване на КМП и за редуциране на риска за фрактури при жени след менопаузата, но придържането към терапията с тях за една година под 25%. Поради това, denosumab, който се инжектира подкожно два или четири пъти годишно, може да бъде подходяща алтернатива за подобряване на комплаянса към терапията. Д-р Michael McClung и сътр. от Oregon Osteoporosis Center в Портланд са проследили КМП при 412 постменопаузални жени на средна възраст 63 години, рандомизирани да получават denosumab s.c. през три или шест месеца в различни дозировки, alendronate еднократно перорално седмично в доза 70 mg или placebo за една година. Пациентките са били с ниска КМП. В групата на denosumab e било регистрирано значимо подобрение на КМП в края на 12-месечното проследяване в сравнение с контролите на плацебо, но при пациентките, получили две апликации на експерименталното средство през шест месеца, резултатите са били по-добри от лекуваните с alendronate всяка седмица. Инжектирането на denosumab два пъти годишно е довело до увеличение на КМП в областта на лумбалните прешлени с 6.7% в сравнение с 4.6% в групата на alendronate и в областта на фемура с 3.6% в сравнение с 2.1% при седмичното приложение на бисфосфоната. Допълнително, в дисталната третина на радиалната кост лечението с инхибитора на лиганда на RANK (RANK-L), прилаган през шест месеца, е било свързано с леко увеличение на КМП, докато това с alendronate е довело до леко понижение. 72 часа след приложението на моноклоналното антитяло е било установено значимо понижение на серумните изходни нива на C-телопептид, като продължителността на супресията е била дозозависима. Denosumab е обещаващо антирезорбтивно средство, което може да играе важна роля както в краткосрочната, така и в дългосрочната костна терапия. Основният проблем на наличните в момента средства е ниският комплаянс, коментира д-р Michael Whyte от Shriners Hospital for Children в Сейнт Луис в придружаваща редакционна статия в същия брой на NEJM (2). Най-честата странична реакция е била диспепсията, която е възникнала при повече пациентки на перорална терапия с бисфосфоната. За костната биология и патология Костното ремоделиране е постоянен естествен процес на формиране и резорбция на костно вещество. Костната резорбция зависи от лиганда на RANK (RANK-L) – протеин, който действа като медиатор за формирането, функцията и преживяемостта на остеокластите. Предклинични модели показаха, че инхибирането на RANK-L подобрява значимо както кортикалната, така и трабекуларната костна плътност, маса и здравина. През последните три години на XX век бяха направени епохални открития в областта на молекулярните механизми на остеокластогенезата, които определят взаимодействията между остеобластите/стромалните клетки и хемопоетичните остеокластни прекурсорни клетки. Първо бе идентифициран “костният протектор” остеопротегерин (оsteoprotegerin - OPG) - естестествен протеин, който е мощен инхибитор на остеокластогенезата. Това доведе до бърз напредък в изолирането на RANK-L – трансмембранен лиганд, представен в остеобластите/стромалните клетки, който свързва RANK – трансмембранен рецептор в хемопоетичните остеокластни прекурсорни клетки (3). Взаимодействията между протеина RANK и неговия лиганд RANK-L отключват сигналните пътища и каскадата за генна експресия, които водят до диференциране на прекурсорните остеокластни клетки в активни остеокласти, осъществяващи костна резорбция. OPG действа като decoy рецептор (рецептор-примамка), който се свързва с RANK-L и преустановява неговото взаимодействие с RANK, което инхибира развитието на остеокластите. Много от калциотропните хормони и цитокини, включително витамин D3, паратиреоидният хормон, простагландин E2, интерлевкин-11 и кортикостероидите, изглежда, че стимулират остеокластогенезата посредством двойно действие - инхибират продукцията на OPG и стимулират продукцията на RANK-L. Естрадиолът, от друга страна, изглежда, че потиска продукцията на лиганда на RANK и съответно стимулираната от RANK-L остеокластогенеза, а в същото време стимулира производството на OPG. Резултатите от първото клинично проучване с OPG подкрепиха неговите потенциални възможности като терапия на остеопорозата. Новите познания за участието на RANK/RANK-L/OPG модела в диференцирането и активирането на остеокластите промениха представите за костната биология и отвориха нови пътища за развитието на терапевтични средства за лечение на заболявания, причинени от ексцесивна костна резорбция (Фиг.1). * Denosumab е напълно хуманизирано моноклонално антитяло с висок афинитет към рецепторния антиватор на лиганда на нуклеарния фактор kappa B - NFkappaB (RANK-L) - ключов медиатор на резорбтивната фаза на костното ремоделиране. Средството се свързва селективно с RANK-L и по този начин потиска неговата активност, която е есенциална за диференцирането, активирането и оцеляването на остеокластите. Denosumab се изследва като потенциална терапия на различни заболявания като постменопаузална остеопороза, лекарствено-индуцирана костна загуба, болест на Paget, ревматоиден артрит, литични костни метастази и мултиплен миелом. То е създадено и се разработва от фирма Amgen (www.amgen.com), която е световен лидер в областта на биотехнологиите. Използвани източници: 1.McClung M., Lewiecki M., Cohen S. et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. NEJM 2006, 354; 8: 821-831 http://content.nejm.org 2. Whyte M. The long and the short of bone therapy. NEJM 2006, 354: 860-863 3. Aubin J., Bonnelye E. Osteoprotegerin and its ligand: A new paradigm for regulation of osteoclastogenesis and bone resorption. Medscape General Medicine 2000, 2 (2) www.medscape.com/viewarticle/408911