Мониториране на терапията с NovoSeven



01/03/2006
Предлагаме ви в обобщен вид обзор за клетъчните механизми на действие и за мониторирането на терапията с рекомбинантен активиран фактор VII - rFVIIa (NovoSeven* на Novo Nordisk), публикуван в края на миналата година в списание Critical Care Forum (1-6). Клетъчни механизми на коагулационния процес Коагулационният процес се локализира на мястото на съдовото увреждане по няколко механизма. Първият е локална експозиция на субендотелните елементи. FVII (фактор VII) и FVIIa (активиран фактор VII), в отсъствието на тъканен фактор (tissue factor - TF), имат много ниска ензимна активност. Свързването на FVIIa с TF води до повишена активност на FVIIa. Адхезията и активирането на тромбоцитите на мястото на увреждане в непосредствена близост до клетките, покрити с комплекса TF/FVIIa, осигурява необходимата прокоагулационна повърхност. Други механизми включват инхибитори на прокоагулационните ензими и кофактори, антитромбин III, протеин C и др. FXa (активиран фактор Х) и тромбинът, които дифундират далеч от защитената повърхност на клетките, се инактивират от антитромбин III. Тромбинът се свързва с тромбомодулина на съседни неувредени ендотелни повърхности. Комплексът тромбин/тромбомодулин активира протеин С, който се свързва със специфичен ендотелен рецептор и заедно с кофактора протеин S инактивира FVa и FVIIIа, което ограничава разпространението на коагулационния процес. Инхибиторите на TF каскадата блокират директно TF/FVIIa. Освен това, ендотелните клетки притежават на повърхността си аденозин дифосфатаза, която потиска свързването на тромбоцитите с интактния съдов ендотел. Механизъм на действиена NovoSeven Нормалното съотношение FVII:FVIIa в циркулацията е 100:1 (10 nmol/l и 0.1 nmol/l съответно). След приложение на rFVIIa, нивата на циркулиращия FVIIa се увеличават около 100 пъти (до 3-20 nmol/l), като съотношението FVII:FVIIa достига 1:1. Общоприето е, че rFVIIa действа чрез увеличаване на образуването на тромбин на мястото на съдовата увреда; rFVIIa стимулира образуването на тромбин, като "заобикаля" FVIIIa (активиран фактор VIII) или FIXa (активиран фактор IX). Механизмите на действие на rFVIIa са два - TF-зависим и TF-независим, като и двата водят до засилване на коагулацията на мястото на съдовото увреждане чрез взаимодействие с TF. Това води до активиране на FX, последвано от образуване на тромбин. Заедно с откритата субендотелна повърхност, тромбинът активира тромбоцитите на мястото на увреждането. Оттук нататък двата механизма се разделят. При TF-независимия механизъм, rFVIIa се свързва с нисък афинитет към повърхността на активираните тромбоцити. Този свързан с тромбоцитите rFVIIa активира FX до FXa. Въпреки че ензимната ефективност на тази реакция е ниска, в сравнение с TF/rFVIIa комплекса, фармакологичната концентрация на rFVIIa я компенсира. Поради това, продукцията на FXa става независимо от TF заедно с акумулацията на тромбоцити на мястото на увреждането. При TF-зависимия механизъм, фармакологичната концентрация на rFVIIa води до повишена концентрация на комплекса TF/(r)FVIIa на мястото на съдовото увреждане. rFVIIa трябва да се свърже с TF за да се увеличи продукцията на FXa и формирането на тромбин. И при двата механизма, останалите етапи от процеса включват комбиниране на FXa с FVa на повърхността на активираните тромбоцити за образуване на протромбинов комплекс, който конвертира протромбина в тромбин. Локалното образуване на големи количества тромбин, в резултат на rFVIIa, води и до по-силна адхезия и агрегация на тромбоцитите, което прави образувания съсирек по-устойчив на фибринолитици, чрез активиране на фибринолитични инхибитори и/или образуване на по-фини и по-компактни фибринови нишки. NovoSeven и ацидоза Коагулопатията, свързана с ацидоза, се дължи както на нарушаване на активността на ензимите, така и на нарушаване на тромбоцитната функция. In vitro, намалението на pH от 7.4 на 7 води до намаляване на TF-независимата функция на rFVIIa с 90%, а на TF-зависимата активност - с 60%. Очевидно е, че тежката ацидоза намалява активността на rFVIIa. Тъй като приложението на медикамента увеличава концентрацията на циркулиращия rFVII 100 пъти, не е ясно какви стойности на ацидоза биха неутрализирали напълно клиничния му ефект. TF-независимият механизъм намалява в по-висока степен от TF-зависимия и тъй като ролята на всеки един от механизмите в различните ситуации може да е различна, то влиянието на ацидозата върху ефекта от терапията с rFVIIa също варира. Понижената ензимна активност и нарушената тромбоцитна функция при ацидоза също трябва да се имат предвид при оценка на ефекта от приложението на rFVIIa. На основа на наличните данни, pH не може да се използва като показател за ефективността на rFVIIa, но може да се очаква намаление на клиничния ефект в състояния на ацидоза. Препоръчва се измерване и корекция на pH до 7.2 преди прилагането на rFVIIa. NovoSeven и хипотермия Хипотермията намалява активността на коагулационните ензими и нарушава тромбоцитната функция, като в крайна сметка забавя процеса на формиране на съсирек. TF-зависимият механизъм на rFVIIa се намалява с 20%, при понижение на температурата от 37 С на 33 С. Обратно, при хипотермия TF-зависимият механизъм се увеличава. Смята се, че по този начин ефектът на rFVIIa се запазва в състояния на хипотермия, но до определена степен. За формирането на кръвен съсирек на мястото на съдово увреждане е необходимо образуването на комплекса TF/FVIIa и генерирането на малки количества FXa по TF-зависимия механизъм. Началото на този процес може да е нарушено при хипотермия, която води и до намалена тромбоцитна активация. За адхезията на тромбоцитите към субендотела е необходимо достатъчно количество rFVIIa да се свърже и да активира FX чрез TF-независимия механизъм (нарушен при хипотермия). На основата на наличните данни се смята, че rFVIIa може да действа ефективно до температура от 33 С, като по-нататъшното редуциране на телесната температура води до намаление на ефективността на терапията. NovoSevenи хемодилуция/консумативна коагулопатия Промени в концентрацията на различни компоненти от коагулационната система могат да нарушат образуването на фибрин и на краен съсирек. Поради това се смята, че хемодилуцията или повишената консумация на коагулационни фактори може да доведе до коагулопатия. Ефективността от приложението на rFVIIa ще се понижи, при намаление или отсъствие на други фактори на съсирването. При опити in vitro, при липса на FX или FV, rFVIIa не ускорява процеса на коагулация. Същият резултат може да се дължи и на намаление на фибриногена, протромбина или тромбоцитите. Ефектът от приложението на rFVIIa е най-голям, когато се коригира недостигът на коагулационни фактори (фибриноген, тромбоцити и др.), измерен чрез PT или aPTT. Въпреки това се смята, че rFVIIa подобрява хемостазата до известна степен дори при наличие на хемодилуция или повишена консумация на коагулационни фактори. rFVIIa e прилаган с успех при пациенти с травми, на които са влети големи количества кристалоидни или колоидни разтвори и са с различна степен на хемодилуция. Медикаментът е използван ефективно за контрол на кървенето и при консумативна коагулопатия (ДИК синдром и др.) в резултат на травми и други състояния. Необходими са допълнителни проучвания, които да уточнят случаите, когато се очаква липса на ефект от приложението на rFVIIa. Въз основа на съществуващите данни, за постигане на оптимален резултат, се препоръчва корекция на тромбоцитите до минимум 50 000 и фибриноген 50 mg/dl, като успоредно с това се коригира хипотермията и ацидозата. Лабораторно мониториране на терапията с NovoSeven Все още липсва лабораторен тест, който да дава представа за клиничната ефективност от терапията с rFVIIa. Най-често използваните показатели са PT и aPTT, но намалението на стойностите им не винаги е резултат от ефекта на rFVIIa. -протромбиново време (РТ) - измерва времето за образуване на съсирек от TF-зависимия път, поради което е чувствителен към приложението на rFVIIa. Много проучвания сочат, че прилагането на rFVIIa води до скъсяване на PT при наличието на нормална коагулация или коагулопатия. РТ е чувствителен към промените в рН и температурата. Стандартното РТ се измерва при 37 С, поради което корекцията на РТ може да не отрази реалното състояние на пациента в случаи на коагулопатия. Има лабораторни апарати, които измерват РТ при температурата на пациента. Смята се, че степента на скъсяване на РТ отразява ефикасността на rFVIIa по отношение на подобрението на хемостазата; за по-точен показател се приема нормализиране или скъсяване под нормалните стойности на РТ. Досега има описан само един случай, когато е постигната добра хемостаза, без скъсяване на РТ, поради което тестът може да се използва за идентифициране на пациенти, при които не се очаква rFVIIa да има ефект. РТ е удобен показател за контрол на терапията с rFVIIa при пациенти след операции или при такива с повторна доза от медикамента, както и за мониториране на продължителността на коригираната с rFVIIa коагулопатия. Промените на РТ във времето отразяват повишената плазмена активност на rFVII и са дозозависими. РТ се препоръчва като стандартен лабораторен тест за мониториране на пациенти с травма, които са на лечение с rFVIIa. -активирано парциално тромбопластиново време (аPPT) - измерва времето за образуване на съсирек по вътрешната система. Обикновено, приложението на rFVIIa скъсява aРТТ, което се дължи на TF-независимия механизъм на действие на rFVIIa. aPTT е полезен тест за мониториране на ефикасността от терапията с rFVIIa при хемофилия. При пациенти с травма и приложение на rFVIIa, аРТТ може да е скъсено или да не се променя, поради което тестът не се препоръчва като средство за мониториране на ефекта от rFVIIa. -други плазмени коагулационни анализи. NovoSeven не повлиява тромбиновото време (ТТ), концентрацията на фибриногена или нивата на коагулационните фактори, с изключение на FVII, поради което те не се използват като средство за мониториране. Най-точният показател за ефекта от терапията с rFVIIa е измерване на коагулационната активност на FVII (FVII:c). Този тест не отчита концентрации на FVII и rFVIIa, а общата плазмена активност на FVII, която се увеличава при приложението на rFVIIa. -тромбоеластография (TEG) - измерва промените във високоеластичните качества на съсирека, като дава редица показатели, от които най-важният за ефекта от rFVIIa е R (време за реакция). -активирано време на съсирване (ACT) - измерва времето за образуване на съсирек, при използване на цялостна кръв. Данните за използването на ACT при мониториране на терапията с rFVIIa са ограничени. Обсъждане Все още липсва самостоятелен лабораторен тест, който да оценява ефекта от терапията с rFVIIa. Една от причините за това е бързата промяна в състоянието на пациента (вливане на големи количества кръвни продукти, кристалоидни и/или колоидни разтвори при остра масивна кръвозагуба) и променената фармакокинетика на медикамента в тези условия. Препоръчва се използването на PT, тъй като нормализирането му е добър показател за ефекта от терапията с rFVIIa; липсата на скъсяване на PT е показател за липса на ефект от лечението и за необходимост от друг вид терапия (преливане на кръвни продукти и др.). След стабилизиране на пациента, се препоръчва прилагането на РТ и TEG, като измерването на концентрацията на FVII:с също може да е от полза. (ИТ) *NovoSeven (rFVIIa) е регистриран в България (www.bda.bg) За допълнителна информация: Рекомбинантен активиран фактор VII е ефективен при ранно лечение на хеморагични инсулти MD 2005; Брой 3 (април): 37-38 Рекомбинантен активиран фактор VII е ефективен при ранно лечение на травми MD 2005; Брой 4 (май): 43-44 NovoSeven в акушерството и гинекологиятаРклиничен случай и обзор на литературата MD 2005; Брой 6 (юли): 5-6 NovoSeven (rFVIIa)Рмеханизъм на действие и клинично приложение MD 2005; Брой 7 (септември): 77-80 Използвани източници: 1. Kauvar D., Wade C. The epidemiology and modern management of traumatic hemorrhage: US and international perspectives. Critical Care Forum 2005; 9 (suppl 5): S1-S9 http://ccforum.com 2. Hess J., Hiippala S. Optimizing the use of blood products in trauma care. Critical Care Forum 2005; 9 (suppl 5): S10-S14 3. Pusateri A., Park M. Mechanistic implication for the use and monitoring of recombinant activated factor VII in trauma. Critical Care Forum 2005; 9 (suppl 5): S15-S24 4. Schreiber M., Holcomb J., Rojkjaer R. Preclinical trauma studies of recombinant factor VIIa. Critical Care Forum 2005; 9 (suppl 5): S25-S28 5. Grounds R., Bolan C. Clinical experiences and current evidence for therapeutic recombinant factor VIIa treatment in nontrauma settings. Critical Care Forum 2005; 9 (suppl 5): S29-S36 6. Mohr A., Holcomb J., Dutton R., Duranteau J. Recombinant activated factor VIIa and hemostasis in critical care: a focus on trauma. Critical Care Forum 2005; 9 (suppl 5): S37-S42