Интелигентните лекарства и д-р Kane



01/03/2006
През 1959 година, в деня, в който д-р John Kane започнал работа в медицинския център на University of California в Сан Франциско, му съобщили, че неговият баща - пенсиониран армейски генерал, оцелял на фронта в двете световни войни, непушач и без видими здравни рискове - починал внезапно на 66 години от остър миокарден инфаркт. Това насочило младия лекар към кардиологията. Днес, неговата научна дейност е на път да революционизира терапията на най-смъртоносните заболявания в развитите страни - сърдечносъдовите... Първите 16 години от научната кариера на Kane били посветени на изучаване на връзката между хиперхолестеролемията и атероматозната плака. През 1985 той започва колекционирането на DNA образци, вярвайки, че гените също играят роля при сърдечносъдовите заболявания. Днес, на 72 години, Kane продължава да работи по 11 часа на ден, седем дни в седмицата, заедно с дългогодишния си лабораторен колега (и съпруга) д-р Mary J. Malloy в UCSF Cardiovascular Research Institute. Те имат база данни с образци от 20 000 души и сравняват гените на хора с прекаран остър сърдечен инцидент или признаци за коронарна артериална болест още на ранна възраст с тези на здрави индивиди (например на 935 спортисти в напреднала възраст, участвали миналата година в Игри за възрастни). Това маниакално темпо даде възможност на д-р Kane да изучи 10 000 гена (почти половината от човешкия геном...). И най-важното - той успя да идентифицира 20 генни вариации, които изглежда, че определят фенопита за сърдечносъдови инциденти! Според проучванията на Kane, най-малко половината от генните вариации, свързани с остри коронарни синдроми, нямат директна връзка с нивата на холестерола, артериалното налягане или с другите общоприети рискови фактори за сърдечносъдово заболяване. В същото време, резултатите предполагат механизми като субклинично хронично възпаление, които може да бъдат предизвикани от инфекция или от активация на имунната система, водещи до проинфламаторен статус... Kane прави извода, че би трябвало да има различни форми на сърдечни заболявания, точно както има различни форми на рака на гърдата или на белите дробове... Ако Kane е прав, лекарите ще могат да скринират DNA на пациентите си и да предсказват не само кои от тях са с най-висок риск за остър коронарен инцидент, но и какъв тип сърдечно заболяване може да се очаква при тях и дори кои медикаменти или терапевтични подходи биха били ефективни при тях. И вместо да предписват по инерция статин, те може да препоръчат антиинфламаторна терапия. "Ние плуваме в открито море и откриваме неща, които никой не очаква и не знае," заявява Kane. Сляпа вяра (или твърде информирана такава) в пророчествата на Kane има основателят на калифорнийската фирма Celera Diagnostics, пионерът в областта на геномиката J. Craig Venter. Той очаква да пусне в клинично приложение, още през това десетилетие, генетичен тест за предразположеност към сърдечни заболявания, базиран на откритията на Kane. Според историците, през ХIХ век е бил "великият разцвет на медицината". Благодарение на развитието на микроскопите и на разгадаването на бактериалните патогени и човешката физиология, учените успяват да открият причинителите на много от инфекциозните заболявания. Днес, въпреки сензационните вестникарски заглавия за медикаментозни провали, като този на Vioxx, медицината е на прага на своя втори ренесанс - откриването на много по-успешни терапии на рака, депресията, автоимунните и сърдечносъдовите заболявания, на диабета. И ние всички ще живеем в този нов век на персонализираната медицина*. Персонализираната медицина, базирана на генетичните вариации, ще покаже защо един човек реагира на дадено лекарство, а друг - не, защо някои хора са предразположени към инсулт или към остър коронарен инцидент, защо плаката е по-вулнерабилна или ракът при някои е по-инвазивен. Неслучайно и президентът на Eli Lilly Sidney Taurel заяви, че "от стратегическа гледна точка, от гледна точка на отговаряне на нуждите на потребителите, сегашният модел на "голямата фарма", на blockbuster лекарствата (медикаменти за милиони хора с приходи над един милиард долара годишно) не работи. Според Robert Goldberg, директор на американския Center for Medical Progress, ако фармацевтичните фирми не разберат и не отговорят на безбройните генетични вариации при пациентите, ще има много съдебни процеси срещу тях. Далновидни фармацевтични фирми, с огромни финансови ресурси, вече започнаха сериозни проекти за "лекарства по мярка" на отделния пациент. Abbott Laboratories, Johnson & Johnson и Roche разработват технологии за проучването на тъканни проби от пациенти и откриването на биохимични вариации (биомаркери). Pfizer and Bristol-Myers Squibb също експериментират с използването на биомаркери за създаването на медикаменти за малки групи болни. Типичен пример за триумф в тази област е Herceptin (trastuzumab) - най-успешното лекарство на Genentech, с което вече са лекувани над 175 000 пациентки с метастазирал рак на гърдата, които имат специфична генна вариация. Kane счита, че докато проучи целия човешки геном, той ще е идентифицирал между 40 и 100 различни биомаркера само за сърдечносъдови заболявания. Най-цветистото обобщение на ситуацията е на президента на Roche Franz B. Humer: "След 20 години, когато човечеството гледа назад, настоящето ще им изглежда като тъмните векове на Средновековието". Естествени са и проблемите, които персонализираната медицина среща. Хората се притесняват, че може да им бъдат отказани здравна застраховка, застраховка живот и дори работа ако е известно, че имат генетична предиспозиция към някои заболявания. Цената на бъдещите "бутикови лекарства", ефективни само за малки групи пациенти, също ще бъде висока, както и тестовете, свързани с избора им. Например, едно изследване за вариации на BRCA1/2 гена, свързан с някои видове рак на гърдата и на овариите, струва $3000. Но и ползите за отделния пациент и за човечеството могат да бъдат огромни. Всяка година 2.2 милиона американци имат странични лекарствени реакции. От тях 100 000 умират, което превръща нежеланите действия на медикаментите в една от основните причини за смъртност в страната. Лечението на усложненията в резултат на странични лекарствени ефекти в САЩ струва четири милиарда долара годишно, според Journal of the American Medical Association. САЩ може да спести годишно $21 милиарда от разходите за здравеопазване, ако се използват генетични тестове и на тази база се подбират подходящите лекарства за всеки пациент, прогнозира Roche. Фирмата има летящ старт в молекулярната диагностика. Още през 1991 година тя игнорира съветите на научните си консултанти и купи от американската Cetus за $300 милиона правата върху метода, наречен полимеразна верижна реакция (polymerase chain reaction - PCR). Създаден през осемдесетте години на миналия век от Kary B. Mullis, PCR е за времето си непроверена технология, позволяваща частици генетичен материал да бъдат увеличени за анализ. През 1993 година Mullis получи Нобеловата награда за химия за откритието на PCR, а Roche използва PCR като основа на най-авангардните си диагностични тестове, индикиращи състояния от вирусния хепатит до рака. През 2006 година фирмата планира да регистрира DNA чип, който да регистрира p53 гена. При здрави хора p53 потиска туморния растеж. Тези, които имат вариации на гена, често са диагностицирани с рак. Чипът на Roche не само ще открива дефекти в гена, но и ще показва колко инвазивен и склонен към метастазиране ще е малигномът, позволявайки на лекарите да преценят колко агресивна да е терапията. През 2008 година Roche очаква да предложи и тест за вероятността от развитието на колоректален карцином, а година по-късно и скрининг тестове за ранни симптоми на неоплазии на гърдата, простата и дебелото черво. До 2015 година Roche очаква да има три DNA чипа само за интелигентно идентифициране на рака на гърдата - един за ранна диагностика, един за избор на лекарство и един за мониторинг на ефекта от терапията. (ДЯ) * Фармакогеномиката, която изучава генетичните вариации, поради които индивидите се повлияват по различен начин от медикаментите, е в основата на новото технологично развитие на фармацевтичната индустрия и здравеопазването. През 2002 година, за лекарства в САЩ са похарчени около $162 милиарда; около 40% от тях за медикаменти, които по една или друга причина, не помагат на пациента. Фармакогеномиката е призвана да подобри тази част от неуспешната терапия, която се дължи на генетични вариации и да намали нежеланите странични реакции. В момента пациентите и здравноосигурителните компании плащат за лечението, независимо от неговия изход. Време е вече те да започнат да задават въпроса, защо терапията е била неефективна и дори увреждаща. През декември 2004, FDA одобри за продажба първия лабораторен фармакогенетичен тест, който ще позволи преценката на генетичната информация на пациента по отношение на подбора на голям брой медикаменти за лечение на сърдечни, психични и злокачествени заболявания. AmpliChip Cytochrome P450 Genotype Test на Roche Molecular Systems ( ) е първият диагностичен тест, който съдържа милиони ДНК молекули (ДНК микрочип). Тестът се извършва, като взетата от пациента ДНК се определя чрез сравняване с ДНК молекулите от микрочипа. Той анализира един от фамилията гени, наречени цитохром P450 гени, които определят разграждането на медикаменти и други субстанции в черния дроб. Вариации в тези гени могат да доведат до по-бързо или по-бавно метаболизиране на лекарства. Много учени вярват, че фармакогенетиката ще доведе до "свещения Граал" в медицината - възможността за изписване на подходящото лекарство, в подходящата доза, на подходящия пациент. "Около 6% процента от хоспитализациите се дължат на нежелани лекарствени действия. Проблемът е много по-голям, отколкото повечето от нас смятаха", заяви проф. Lewis. Фармакогенетиката ще бъде водеща в молекулярната генетика. Лабораторните тестове в областта на фармакогенетиката ще доведат до експлозивно развитие на молекулярните диагностични тестове през следващото десетилетие. В момента фармакогенетичните проучвания представляват около 2% от молекулярните диагностични тестове (основно за лечение на СПИН), но се очаква те да имат годишен ръст от около 200%. Генетиците смятат, че 99.9% от гените на един човек са еднакви с гените на друг човек и различията са само 0.1%. Вариациите в човешкия геном определят уникалността на всеки индивид. Те интересуват най-много фармацевтичните фирми. Генетичният код на човешките създания, макар и във все още ненапълно завършен вид, е вече в Интернет - 50 терабайта информация. За да го складираме, ще ни трябват 80 000 компакт диска, които биха заели рафт с дължина 800 метра... Върху тези дискове ще запишем многократно четирите букви A, T, C и G, повтарящи се в различен ред една след друга. Букви, които представляват четирите нуклеотидни бази аденин, тимин, цитозин и гуанин в нашата ДНК. А тези бази изграждат нашите гени и определят начина, по който всеки един от нас ходи, говори, мисли, спи, боледува, старее... Бъдещето принадлежи на фармакопротеомиката Около 10% от човешкия геном включва протеин-кодиращи последователности (ексони) от гени. Истинското предизвикателство е да се научим да четем моделите на протеиновата синтеза. Крайната цел е да познаваме не човешкия геном, а човешкия протеом (структурата и функцията на всеки един от нашите белтъци). По-важни организации и проекти, свързани с фармакогенетиката: -Фармакогенетична изследователска мрежа (Pharmacogenetic Research Network - PGRN), спонсорирана от американския Националнен институт по общомедицински науки (National Institute of General Medical Sciences - NIGMS)www.nigms.nih.gov/pharmacogenetics -Фармакогенетична група за противоракови медикаменти (The Pharmacogenetics of Anticancer Agents Group - PAAR) обединява усилията на Националния институт за здраве (National Institute of Health - NIH), университетите в Chicago и Pittsburgh и Изследователската детска болница St. Jude (St.Jude Children’s Research Hospital) за откриване на връзката между генетичния полиморфизъм и фармакодинамиката, транспорта и метаболизма на противораковите медикаментиwww.pharmacogenetics.org -Изследователска фармакогенетична мрежа (Pharmacogenetics Research Network - PGRN) е национален изследователски консорциум в САЩ, чиято цел е да търси връзката между генетичните вариации и лекарственото действиеwww.aspet.org/pu blic/divisions/drugmetab/pharmacogenetics_research_networ.htm -База данни за фармакогенетика и фармакогеномика (Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base - PharmGKB) - изследователски проект на Университетa в Stanford и е част от PGRN на NIH. Базата данни включва генетична и клинична информация за изследователските проекти, провеждани в различни медицински центрове на PGRN www.pharmgkb.org За допълнителна информация: Какво е фармакогеномика? Създаване и разработване на лекарства, насочени към специфични гени. МД, 2004, Бр. 2 (октомври) Гените ще определят какви лекарства да вземаме. МД, 2004, Бр. 2 "Интелигентни антибиотици" за резистентни бактерии. МД, 2004, Бр. 3 (ноември) Фармакогеномиката ще подобри терапията. МД, 2005, Бр. 1 (февруари)