Хормонозаместителна терапия – повече рискове отколкото полза



01/03/2006
Хормонозаместителната терапия (ХЗТ) носи повече здравни рискове отколкото ползи и трябва да се прилага само при специфични показания, като лечението да се провежда с най-ниската ефективна доза, заключиха авторите на обзор, публикуван в списание Lancet (1). Единственото показание за прилагане на системна ХЗТ е намаляването на умерените до тежки вазомоторни симптоми. Вагиналните естрогени са ефективни при урогенитални симптоми. Нуждата от употреба на хормони трябва да се преразглежда всяка година при конкретната пациентка, като се имат предвид новите познания и настъпилите изменения в индивидуалните рисковите фактори - ползите от лечението трябва да надвишават рисковете. Текущо трябва да се преценява дали е необходимо по-нататъшното прилагане на хормони за постигане на желания ефект. Въпреки опитите на някои производители на медикаменти за ХЗТ да изтъкнат техните ползи или да препоръчат използването им за кратки периоди при някои перименопаузални жени, консенсусът сред специалистите, подкрепен от фактите от клиничните изследвания през последните няколко години, е срещу прилагането на ХЗТ. Резултати от мета-анализ (2) показват, че монотерапията с естрогени или комбинираната ХЗТ - естрогени с прогестини (прогестагени) - намаляват вазомоторните симптоми при постменопаузалните и перименопаузалните жени съответно с 65% и 90%. Тъй като прогестините се добавят към ХЗТ по-скоро за протекция на ендометриума, отколкото за увеличаване на терапевтичния ефект, то тези данни са трудни за обяснение. Вероятно, по-добрата ефективност на комбинираната терапия се дължи на това, че някои жени с интактни яйчници се нуждаят от по-малки дози хормони за овладяване на симптомите от други, поради екстрагонадната продукция на естрон. Около половината от постменопаузалните жени имат симптоми на урогенитална атрофия, изразяваща се с влагалищна сухота, диспареуния, рекурентни уроинфекции (3). Вагиналната естрогенна терапия действа локално и е безопасна при жени с интактна матка поради минималната си системна абсорбция. Тя подобрява вагиналната сухота и урогениталната атрофия и се препоръчва при пациентки с противопоказания за системна ХЗТ. Вагиналните лубриканти също могат да бъдат от полза при подобни случаи, но отстъпват по ефективност на локалните естрогени. Независимо, че урогениталният тракт е естроген-чувствителен, системната ХЗТ не подобрява уринарната инконтиненция, дори я влошава (4). Тя не намалява и честотата на урогениталните инфекции в сравнение с плацебо при широк възрастов диапазон жени (44-79 години). ХЗТ с естрогени се препоръчва при пациентки с хистеректомия, а при останалите е подходяща комбинирана терапия естрогени с прогестини за предпазването им от ендометриална хиперплазия. Прогестините (medroxyprogesterone acetate, norethisterone, megestrol), прилагани самостоятелно, намаляват топлите вълни в сравнение с плацебо, но не са толкова ефективни в това отношение, колкото е комбинираната ХЗТ. Те се предпочитат при жени с повишен тромботичен риск, тъй като изглежда не увеличават вероятността от артериален или венозен тромбемболизъм. Няма убедителни данни, че понижената серумна концентрация на естрогени е отговорна за другите симптоми при менопаузалните жени - депресия, нервност, ажитация, безсъние, артралгия и намалено внимание. Предполага се, че в резултат на подобряването на вазомоторните симптоми, половата функция и качеството на съня, се повлияват и другите оплаквания. Резултатите от популационно лонгитудинално проучване показаха, че симптомите на депресия не са задължителна част от менопаузалните симптоми. Клинични указанияза лечение с ХЗТна менопаузални симптоми: -при умерени и тежки вазомоторни симптоми (системна ХЗТ) -при урогенитални симптоми (системен или вагинален естрогенен препарат) -нощни изпотявания, безсъние и лошо качество на съня (индиректно повлияване на самочувствието и симптомите на депресия) -ниско либидо (ХЗТ в комбинация с андрогени; tibolone*) Ползите от различните хормонални препарати трябва да бъдат преценявани в зависимост от рисковете и изборът да бъде индивидуален за всяка пациентка. Ползитеот прилагането на ХЗТ При жени на ХЗТ - комбинирана или лечение само с естрогени - се наблюдава намален риск за фрактури. Костната минерална плътност (КМП) е най-добрият предиктор на постменопаузалния риск от фрактури. Най-висок резултат в превенцията на фрактурите се наблюдава обаче, когато ХЗТ се започне при жени над 65 години (5). Проблемът е, че ХЗТ се назначава само за лечение на умерени до тежки вазомоторни симптоми, които не са обичайни за възрастта над 65 години. Освен това, в проучването Women’s Health Initiative (WHI) значимо намаление на риска от фрактури в групата на ХЗТ в сравнение с плацебо-контролите е регистрирано при употреба на хормони над пет години. А, според настоящите препоръки, жени които имат желание да продължат приема на ХЗТ над пет години, трябва да бъдат много точно информирани за рисковете, които поемат. Настоящите указания за ХЗТ с естрогени, като първична превенция на костните фрактури при жени под 65 години, са започване на терапия САМО при наличие на вазомоторни симптоми (6, 7) и доказана остеопения (Т score над -2.5). За разлика от лечението с бисфосфонати, терапията с естрогени убедително доказа своята ефективност при жени с остеопения (Т score над -2.5). Въпреки резултатите от епидемиологични проучвания (8), които сочат, че рискът от развитие на колоректален карцином при жени на ХЗТ намалява, данните от WHI потвърдиха това, но само за комбинираната ХЗТ. Редукцията на риска (шест случая по-малко на 10К000 лекувани жени годишно след четири години употреба на хормони) е малка абсолютна полза, като механизмът за този ефект е неизвестен. Хормонозаместителната терапия не се препоръчва за превенция на колоректален карцином. Потенциалнитерискове от ХЗТ Връзката между комбинираната ХЗТ и рака на гърдата е най-голямото опасение за прилагането на хормони. Обсервационно проучване (9), включващо постменопаузални жени от 29 центъра за скрининг на рак на гърдата, провеждали ХЗТ за периода 1980-1995, показа, че тези на хормонални комбинации в продължение на пет години са имали с 40% по-висок риск за рак на гърдата, в сравнение с непровеждалите лечение, а тези, които са приемали само естрогени, са имали 20% по-висок риск от контролите. Рискът е нараствал с продължителността на лечението, но е съществувал само за жени, които са били на редовна терапия или които са приемали хормони в последните четири години. Рискът е само за жени с нормално тегло, а не за жени с наднормено тегло (изследователите не са били в състояние да обяснят защо). В проучването WHI, продължителното приложение на комбинирана ХЗТ - орален СЕЕ (conjugated equine estrogen)** с medroxyprogesterone acetate - бе свързано с повишен риск за рак на гърдата в сравнение с контролите (при употреба пет години - степен на вероятност (HR) =2.13 и при прием 5-10 години - HR=4.61), но не и лечението само с естрогени (HR=0.77 при експозиция 6.8 години). Проблемът е, че монотерапията с естрогени може да се използва само при жени с хистеректомия, тъй като при интактен утерус причинява ендометриална хиперплазия и рак на ендометриума. Няма доказателства дали ефектите на хормоните върху гърдата ще се различават, ако се прилагат различни дозировки, различни начини на апликация или различни видове естрогени и прогестини. Провеждането на редовни мамографии се препоръчва при всички жени над 50 години, но все още е спорно дали жените на ХЗТ трябва да бъдат скринирани по-често от останалите. Препоръките са комбинираната ХЗТ да се прилага до нормалната възраст на менопаузата (около 50 години), тъй като рискът за рак на гърдата нараства с напредване на биологичната възраст. ХЗТ не се препоръчва при жени с анамнеза за карцином на млечната жлеза. Резултати от проспективно, рандомизирано, контролирано изследване (10) показват близо четири пъти повишаване на риска от възникване на нова неоплазия при прилагане на комбинирана ХЗТ. Жени, на които се диагностицира рак на гърдата и са на ХЗТ, трябва да преустановят нейния прием. Въпреки че ниски дози прогестин оказват положително влияние върху вазомоторните симптоми (зачервяване, топли вълни) и се препоръчват при тези пациентки, трябва да се знае, че те също могат да имат митогенно действие (11). Ендометриалният рак засяга една на 1000 постменопаузални жени всяка година. Относителният риск за развитие на злокачественото заболяване нараства значително при пациентки на терапия с естрогени (в зависимост от продължителността на нейното прилагане) и остава висок години след спирането на терапията (5.8 пъти по-висок относителен риск 15 години след спирането на терапията) (12). За да се намали рискът от ендометриална хиперплазия и карцином при жени с естрогени се дават едновременно и прогестини (минимум за 10 дни при 28-дневна ХЗТ) за осигуряване на ендометриална протекция. Независимо от това, при експозиция над пет години, рискът от карцином на ендометриума отново започва да расте (13). Не се препоръчва ХЗТ да се прилага над пет години поради увеличаващия се риск от хиперплазия и рак на ендометриума. Интраутеринното въвеждане на прогестин може да осигури протекция на ендометриума и разработената наскоро система за освобождаване на 10 mcg levonogesterel дневно изглежда ефективна. Данни от изследването Million Woman Study показват, че tibolonе също може да увеличи риска от ендометирален рак, но е необходимо това да бъде потвърдено от рандомизирани контролирани проучвания. Няма достатъчно доказателства, за да се направят изводи по отношение на ефектите на ХЗТ върху риска за овариален карцином. Сърдечносъдовиефекти на ХЗТ Комбинираната орална ХЗТ повишава два до три пъти риска за възникване на венозни тромбемболии (ВТЕ). Проучването WHI (14) установи, че относителният риск от ВТЕ при жени на ХЗТ е повишен 2.11 пъти в сравнение с плацебо и 4.90 пъти при пациентки с предишни епизоди на ВТЕ. Възрастта и наднорменото тегло са допълнителни рискови фактори. Несигнификантно увеличение от 1.34 пъти на риска за ВТЕ е наблюдавано при жени на заместителна монотерапия с естрогени (15). Няма клинични данни за ползата от ниски дози аспирин (или статини) при комбинираната ХЗТ за намаляване на вероятността от ВТЕ. Освен с повишен риск за ВТЕ, ХЗТ се асоциира и с повишен риск за инсулт (HR=1.41 при комбинирана терапия и HR=1.39 при монотерапия с естроген за средно 5.2 години проследяване в WHI). Вероятно това се дължи на тромбогенни механизми. Не е известно дали други орални хормонални препарати (различни от CEE и medroxyprogesterone acetate) или трансдермалната ХЗТ имат различно влияние върху риска за инсулт. Всички постменопаузални жени, които решават да продължат приема на хормони, трябва да бъдат информирани, че имат повишена вероятност за инсулт. Въпросът за използването на ХЗТ за профилактика на сърдечносъдови заболявания (ССЗ) остава спорен. Заместителната терапия с хормони - било само естроген или естроген плюс прогестин - не е от полза за превенция на сърдечносъдовите заболявания при пери- или постменопаузалната женска популация. Тя не води до подобрение на тяхното сърдечносъдово здраве и повишава риска им за инсулт (16). Ако се налага употребата на терапия с хормони, то да се използват най-ниските дози и лечебният курс да бъде възможно най-кратък за постигане на желания ефект. За да се намали вероятността за инсулт, превантивните мерки при постменопаузалните жени, независимо от това дали употребяват хормони или не, не се различават. ХЗТ не трябва да се прилага за първична или вторична профилактика на коронарната артериална болест (17) и трябва да се избягва при пациентки с повишен сърдечносъдов риск. Ако се налага прилагането на ХЗТ, трябва много прецизно да се определи тоталният сърдечносъдов риск (18). Доколко кардиоваскуларните ефекти на ХЗТ, назначена по време на перименопаузата или на ранната постменопауза, са различни е недостатъчно уточнено. Ефекти на ХЗТ върху паметта ХЗТ не трябва да се препоръчва за подобряване на когнитивните функции или за първична превенция на деменцията. Мета-анализ (19) установи, че жените в менопауза, които са на ХЗТ, имат по-добра вербална памет, внимание, мисловни способности и речеви способности в сравнение с тези без терапия. Въпреки това, при жени над 65 години включването на терапия не профилактира деменцията, нито подобрява познавателната способност, даже напротив може да я влоши (по данни на WHI Memory Study - WHIMS). Подобряването на познавателната способност от ХЗТ зависи много от генотипа: само индивиди, които не носят апопротеин Е генотип (APOE e главният генетичен рисков фактор за болестта на Alzheimer) са протектирани. Продължителното прилагане на ХЗТ (над 10 години) крие риск от усложнения в сравнение с терапията за по-кратък период. Основни съвети: (с предимствата на терапията трябва да се оценяват и нейните рискове) -промяна в начина на живот (отказ от тютюнопушене, редовна физическа активност и идентифициране на евентуални фактори, които отключват топлите вълни като алкохол, пикантни храни или горещи напитки) и възможна алтернативна терапия (нефармакологична или нехормонална) -лечението с хормони трябва да се провежда с възможните най-ниски дозировки -необходимостта от терапията и свързаните с нея рискове трябва да се преоценяват всяка година -жени, предпочели да останат на ХЗТ за повече от пет години, трябва да бъдат запознати с потенциалните рискове -ефектите на различни видове и режими на ХЗТ не трябва да се обединяват под общия знаменател "клас ефект" Потенциалните рискове от ХЗТ -карцином на гърдата: - абсолютният риск за рак на гърдата е малък - рискът вероятно нараства след прилагането на комбинирана ХЗТ за повече от пет години - няма разлика в смъртността между жени без и тези с ХЗТ - липсват доказателства, че различните дозировки или различните начини на апликация, или различните естрогени, или прогестини повлияват различно риска за рак на гърдата - само едно мащабно рандомизирано проучване (WHI) показа до момента, че монотерапията с естроген при жени с хистеректомия не увеличава вероятността за инвазивен рак на гърдата за 6.8 години прилагане -исхемична болест на сърцето (ИБС): - няма доказателства, че ХЗТ има място в първичната или вторичната профилактика на ИБС - не е ясно дали тази терапия намалява коронарния риск при жени в перименопаузата или в ранната постменопауза, но като цяло приложението й трябва да бъде избягвано при случаите с повишен сърдечносъдов риск -венозни тромбемболии: - оралната ХЗТ (комбинирана или монотерапия с естроген) увеличава риска за ВТЕ през първите пет години от нейното приложение - трансдермалните форми биха могли да са средство на избор при пациентки с повишен риск за ВТЕ, но тази хипотеза не е потвърдена -инсулти: - оралната ХЗТ повишава риска от исхемичен инсулт при постменопаузални жени -деменция: - ХЗТ не участва в превенцията и лечението на деменцията; комбинираната терапия повишава риска за деменция при жени над 65 години -карцином на ендометриума: - естрогените повишават риска за развитие на карцином на ендометриума (при интактен утерус), прогестините се препоръчват като ендометриална протекция -овариален карцином: - липсват достатъчно данни, за да се направят окончателни изводи в това отношение -остеопороза: - ХЗТ не се препоръчва за превенция и лечение на остеопорозата, освен когато се прилага поради менопаузални симптоми -ранна менопауза: - ХЗТ може да се прилага при тази група жени за намаляване на вазомоторните симптоми, но липсват доказателства за значителни други ползи - пациентките трябва да бъдат съветвани да използват ХЗТ до 50-годишна възраст Изводи за клиничната практика: Естрогените остават най-ефективни при лечение на вазомоторните симптоми и влагалищната сухота. Те са и с доказан ефект за превенция на остеопоротичните фрактури при високорискови жени. При по-млади жени в менопауза и с остеопороза, ХЗТ е по-ефективна от селективните естроген-рецепторни модулатори (СЕРМ). Главната опасност през първите пет години от прилагането на ХЗТ (комбинирана или монотерапия с естроген) е ВТЕ. Комбинираната ХЗТ се свързва с повишен абсолютен риск от рак на гърдата (под 0.1% годишно при сходно намаление на риска от рак на дебелото черво). Монотерапията с естроген не трябва да се прилага при жени с интактен утерус, докато не бъдат установени ендометриалните ефекти на много ниските дози естрогени. Доказателствата за плюсовете и минусите на неоралните форми на ХЗТ са недостатъчни. Няма убедителни данни за допълнителни ползи от прилагането на нискодозирана ХЗТ при жени в перименопауза и ранна постменопауза, извън намаляването на симптомите. Не се препоръчва ХЗТ да се използва за профилактика на ИБС или на деменция. (КП) * tibolone - синтетичен прохормон със слабо естрогенно, прогестагенно и андрогенно действие. Повлиява вазомоторните симптоми, равностойно на комбинираната ХЗТ, но липсват достатъчни данни за профила му на безопасност по отношение на рака на гърдата и на ендометриума. Подобрява сексуалната функция, вероятно поради андрогенните си свойства (увеличава нивата на свободния тестостерон). Повишава костната минерална плътност, но все още не е уточнено дали намалява риска от фрактури. Не е регистриран в България. ** CEE - конюгиран конски естроген Използвани източници: 1. Hickey М.et al. Treatment of menopausal symptoms: what shall we do now The Lancet 2005 www.thelancet.com 2. MacLennanКA., LesterКS., MooreКV.КOral estrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes.КCochrane Database Syst RevК2002;К1:КCD002978 www.cochrane.org 3.КCardozoКL., BachmannКG., McClishКD., FondaКD., BirgersonКL.КMeta-analysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee.КObstet GynecolК1998;К92:К722-727 www.greenjournal.org 4.КGrodsteinКF, LiffordКK, ResnickКNM, CurhanКGC.КPostmenopausal hormone therapy and risk of developing urinary incontinence.КObstet GynecolК2004;К103:К254-260 5.КFelsonКD. et al.КThe effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women.КN Engl J MedК1993;К329:К1141-1146 http://content.nejm.org 6. Writing Group for the Consensus Panel.КAdvice to medical practitioners regarding the use of postmenopausal hormone therapy. Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists, 2004 www.ranzcog.edu.au 7. Critchley H., Gebbie A., Beral V. Menopause and hormone replacement. Proceedings of 47th RCOG Study Group, 2004 8.КCalleКE., Miracle-McMahillКH., ThunКM., HeathКC.КEstrogen replacement therapy and risk of fatal colon cancer in a prospective cohort of postmenopausal women.КJ Natl Cancer InstК1995;К87:К517-523http://jncicancerspectrum.oxfordjournals.org 9. BeralКV.КBreast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study.КLancetК2003;К362:К419-427 10. HolmbergКL., AndersonКH., SteeringКH.КHABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer: is it safe?), a randomised comparison: trial stopped.КLancetК2004;К363:К453-455 11. HyderКS., ChiappettaКC., StancelКG.КPharmacological and endogenous progestins induce vascular endothelial growth factor expression in human breast cancer cells.КInt J CancerК2001;К92:К469-473www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/jhome/29331 12. .КPaganini-HillКR., HendersonКB.КEndometrial cancer and patterns of use of oestrogen replacement therapy: a cohort study.КBr J CancerК1989;К59:К445-447www.nature.com/bjc/index.html 13.КWeiderpassКE. etКal.КRisk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins.КJ Natl Cancer InstК1999;К91:К1131-1137 14. RossouwКJ. etКal.КRisks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial.КJAMAК2002;К288:К321-333 http://jama.ama-assn.org 15. AndersonКG., LimacherКM., AssafКA. etКal.КEffects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial.КJAMAК2004;К291:К1701-1712. 16. Спрян бе предсрочно и естрогеновият клон на Women’s health initiative. Доктор Д, пролет 2004/бр.25www.protos.bg/DoctorD 17. BanksКE. etКal.КImpact of use of hormone replacement therapy on false positive recall in the NHS breast screening programme: results from the Million Women Study.КBMJК2004;К328:К1291-1292 http://bmj.bmjjournals.com 18. Профилактика или риск? Доктор Д, есен 2002/бр.19 19. Le BlancКE., JanowskyКB., Chan NelsonКH.КHRT and cognition: systematic review and meta-analysis.КN Engl J MedК2001;К285:К1489-1499