Биохимични механизми на противовъзпалителния ефект на кортикостероидите



01/03/2006
Оптимизирането на фармакокинетичните и фармакодинамични характеристики на новите кортикостероидни молекули и създаването на нови лекарствени средства с прицел към точно определени тъкани, ще доведе до подобряване на действието и избягване на страничните ефекти на тази група медикаменти, показаха данни от анализ на Rhen и Cidlowski, публикуван през октомври в New England Journal of Medicine (1). Кортикостероидите (КС)* са показани за лечение на редица заболявания - ревматоиден артрит, бронхиална астма, алергични състояния, сепсис, автоимунни болести. Потискането на възпалителния отговор се дължи на плейотропния ефект на глюкокортикоидния рецептор върху различни взаимодействия на цитокините. Невроендокринна регулацияна възпалението Взаимодействието между нервната система, хипоталамо-хипофизно-адреналната (ХХА) ос, както и компонентите на имунната система играят ключова роля в регулацията на възпалението и имунитета. Цитокините и инфламаторните медиатори активират периферните болкови рецептори, чиито аксони по различни трактуси достигат до хипоталамуса и соматосензорния кортекс - активирането на този ноцицептивен път в крайна сметка стимулира хипоталамо-хипофизно-адреналната ос. Кортикостероидите блокират синтеза на цитокини и възпалителни медиатори, като първите имат и директно действие върху централната нервна система. Нарушената регулация на тази невроендокринна система чрез хипер- или хипоактивност на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбрек води до системни промени във възпалителния отговор и имунитета. Повишената активност на ХХА система, при липса на възпалителен процес, както е при синдрома на Cushing, води до имуносупресия и склонност към инфекции - болката, гладуването и емоционалният стрес също имат подобен ефект. Намалената активност на ХХА и ниските нива на кортикостероиди увеличават възприемчивостта и по-тежкото протичане на възпалителния процес. Пациентите с болест на Addison, например, изискват повишаване на корткостероидната дозировка при инфекции и възпаление, с цел потискане на токсичния ефект на цитокините. Дисрегулацията на ХХА ос е с негативен ефект и при пациентите с остър респираторен дистрес синдром. Глюкокортикоидната резистентност (срещана при пациенти с ревматоиден артрит и продължителен прием на тази група лекарства) може да се дължи на намалена експресия на кортикостероиден рецептор alpha, повишена на кортикостероиден рецептор beta или активиране на МАРК. Механизми на противовъзпалителното действие Активирането на анексин I (липокортин I), антиинфламаторен протеин, инхибиращ цитоплазмената фосфолипаза А2 alpha (cPLA2 alpha), е първият начин за регулиране на противовъзпалителния отговор. Действието на този белтък изисква повишена концентрация на Ca, фосфорилиране от МАРК и калций/калмодулин кинази. Активирането на cPLA2 alpha от възпалителни стимули започва с придвижването му от цитоплазмата до перинуклеарната мембрана, където хидролизира фосфолипиди, съдържащи арахидонова киселина. КС стимулират анексин, който инхибира cPLA2 alpha, блокира освобождаването на арахидонова киселина и синтеза на простагландини, тромбоксан, простациклини и левкотриени. Стимулираният от ултравиолетова светлина, цитокини, бактериални и вирусни инфекции МАРК фосфатаза 1 протеин е друг противовъзпалителен белтък, индуциран от кортикостероидите. Той дефосфорилира други протеини от групата MAPK, екстрацелуларната сигнал-свързана киназа 1 и 2 и р38 киназа. Транскрипционното взаимодействие между глюкокортикоидните рецептори и c-Jun хомодимери води до протеин-протеинови взаимодействия и е в основата на противовъзпалителните механизми. Според данни от по-нови проучвания, антиинфламаторното действие на кортикостероидите може да се осъществи по негеномен път чрез стимулиране на синтеза на ендотелния азотен окис (eNO синтетаза). КС стимулират активността на фосфатидил-инозитол-3-хидроксикиназа (PI3K) в ендотелните клетки. (3) Активирането на PI3K води до фосфорилиране на Akt, който от своя страна също фосфорилира и активира eNO синтетаза, с краен резултат освобождаване на азотен окис (NO). Друг възможен механизъм за потискане на възпалителния процес е нарушаване на стабилността на мРНК при гени, отговорни за синтеза на инфламаторни протеини (васкуларно-ендотелен растежен фактор, циклооксигеназа 2). Противовъзпалителните ефекти на КС са медиирани предимно от инхбирането на NFkB (nuclear factor-kappa B) и активаторен протеин 1, докато страничните ефекти (артериална хипертензия, тромбоза, дислипидемия, кожни промени, мускулна атрофия, остеопороза, катаракта, глаукома, повишена задръжка на течности) са резултат от активирането на транскрипцията и се появяват при продължителн апликация в максимална дозировка. В подкрепа на тази хипотеза е синтезирането на нова глюкокортикоидна молекула - ZK216348, чиято концентрация за потискане дейстивето на интерлевкин-8 е била 0.4 от стандартната доза за активиране на ензима тирозинаминотрансфераза (ТАТ) в хепатоцитите (4). За сравнение, при сегашните препарати е необходимо количество от 8 до 12 пъти повече от еквивалента за индуциране дейстивето на ТАТ в черния дроб. Изясняването на биохимичните механизми при КС ще доведе до създаването на нови препарати, проникващи в точно определени тъкани. Все още обаче не е изясненa in vivo теорията за двата механизма (антиинфламаторен и транскрипционен) на КС. (ОИ) * Хипоталамо-хипофизно-адреналната ос е с основна роля при регулирането на сигнални взаимодействия с участие на КС рецептори, обединяваща невроендокринни и цитокинни взаимодействия, регулирани от nucleus paraventricularis в хипоталамуса, където се секретира кортикотропин-освобождаващия хормон. Кортикотропин-освобождаващият хормон стимулира секрецията на кортикотропин от предната хипофиза, който от своя страна води до освобождаване на кортизол от кората на надбъбрека. По-голямата част от кортизола се свързва с плазмени кортикостероид-свързващ глобулини. Свободният кортизол е активната форма на хормона и се трансформира в кортизон с помощта на тип 2 11 beta хидроксистероид дехидрогеназа, като обратният процес е регулиран от тип 1. Рецепторът за ендогенните КС (alpha и beta форма, с локус в хромозома 5, q31-32) е от семейството на стероид-хормонните рецептори, има висок афинитет към кортизол, който след присъединяването си към него промотира дисоциирането на различни видове протеини, един от които е HSP (heat-shock protein). Главните механизми на действие на комплекса хормон-рецептор в клетката са три. Първият е чрез придвижването му до клетъчното ядро, където се свързва като хомодимер към ДНК последователности, наречени кортикостероид-отговорни елементи. Следва синтез на ко-активаторни или ко-репресорни протеини, модифициращи структурата на хроматина, иницииращи или инхибиращи транскрипцията на РНК полимераза 2. Вторият механизъм включва взаимодействие между кортизол-рецепторен комплекс и други транскрипционни фактори (нуклеарен фактор кВ) и се осъществява при по-ниска концентрация на хормона. Третият път е негеномният, изразяващ се в регулирането на клетъчните процеси чрез мембрано-асоциирани рецептори и посредници (second-messengers). Рецепторът има пет серинови остатъка, които се фосфорилират при различни условия от циклин-зависими и митоген-активирани протеин кинази (МАРК). Процесът зависи от силата на връзката рецепторРхормон и от лиганд-независими механизми, като отделните фосфорилирани серинови остатъци модулират по различен начин транскрипционния процес. По данни на Le Drean и сътр., потенциирането на транскрипционният ефект на кортикостероидния рецептор е възможно чрез присъединяване на убиквитин-свързани модификатори. Все още няма достатъчна информация за ефекта на негеномния път и взаимодействието с други транскрипционни фактори (2). Използвани източници: 1. Rhen T., Cidlowski A. Antiinflammatory action of glucocorticoids - new mechanisms for old drugs New England Journal of Medicine 2005; 353: 1711-23 http://content.nejm.org 2. Le Drean Y., Mincheneau N., Le Goff P. et al Potentiation of glucocorticoid receptor activity by sumoylation. Endocrinology 2002; 143: 3482-9 http://endo.endojournals.org 3. Hafezi A., Simochini T., Yang Z. et al. Acute cardiovascular protective effects of corticosteroids are mediated by non-transcriptional activation of endothelial nitric oxide synthase. Nat Med 2002; 8: 473-9 www.nature.com/nm 4. Schacke H. Schottelius A. Docke W. et al. Dissociation of transactivation from transrepression by a selective glucocorticoid receptor agonist leads to separation of therapeutic effects from side effects. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 227-32 www.pnas.org