Антитромботичните медикаменти удължават преживяемостта на онкоболните



01/03/2006
Болните с карцином в критично състояние трябва да бъдат на терапия с тромболитични медикаменти за избягване на венозния тромбемболизъм (ВТЕ), който е често усложнение и една от основните причини за тяхната смърт, според обзор, публикуван през декември в списание Blood (1). Общи механизми за възникване на злокачествените заболявания и тромбозите В миши модели беше установена и първата генетична връзка между активирането на онкоген и тромбозата, като се допуска потенциална роля на антитромботичните медикаменти за предпазване и лечение на злокачествените заболявания (2). Един на всеки седем раковоболни умира от белодробен тромбемболизъм (БТЕ). От тези пациенти - 60% имат злокачествено заболяване или метастатична болест, чиято локализация би позволила по-дълга преживяемост при липса на фатален БТЕ. Пациентите с карцином имат три-четири пъти по-висок риск от рецидивиращ БТЕ, въпреки антикоагулантната терапия, поради освобождаването на прокоагуланти, които не се инхибират от конвенционалните антикоагуланти. Лечението на ВТЕ се провежда с регулирани дози нефракциониран хепарин или с фиксирани дози нискомолекулни хепарини (НМХ). Продължителното прилагане на НМХ е алтернатива на анти-витамин К терапията при напреднало заболяване и невъзможност за перорална антикоагулантна терапия. То трябва да бъде прилагано при активно злокачествено заболяване. По време на антикоагулантната терапия, болните са с два до четири пъти по-висок риск от рецидивиращи ВТЕ и кървене в сравнение с нераковите болни. Тези пациенти са с повишен риск от ВТЕ в първите няколко месеца след поставянето на диагнозата и при наличие на далечни метастази (3). Повечето тромботични епизоди настъпват спонтанно и зачестяват при имобилизация, хирургични интервенции, централни венозни катетри, химиотерапия с или без адювантна хормонална терапия. Тъй като повечето тромби (95%) произхождат от дълбоките вени на таза или долните крайници, за да достигнат белия дроб, те трябва да преминат през вена кава инфериор. Поставянето на кавален филтър се прилага при кървене при терапия с хепарин или при пациенти с противопоказания за антикоагулантно лечение. Поставянето на бариера на вена кава е по-непълноценен метод на лечение, в сравнение с лечението с хепарин или warfarin, тъй като не повлиява хиперкоагулационния статус. Ако филтърът се запуши от тромби, организмът развива колатерали, заобикалящи кавалната обструкция. Това може да доведе до рецидивиращи БТЕ. Поради това, при липса на противопоказания, е препоръчително антикоагулантно покритие (4). Болни с тежка хипотония или други клинични симптоми за критичен ВТЕ трябва да се лекуват с тромболитични медикаменти - урокиназа, стрептокиназа, тъканен плазминогенен активатор (t-PA). Проучвания доказаха, че t-PA в сравнение с хепарина в по-голяма степен подобрява симптомите и прогнозата при пациентите с БТЕ (5). По време на прилагането на t-PA или скоро след него, прекъснатото лечение с хепарин трябва да се възстанови. Скорошно проспективно контролирано проучване (6), включващо 256 болни със субмасивен БТЕ и дясна камерна дисфункция, показа, че лечението с хепарин е асоциирано с три пъти по-висок риск за смърт отколкото използването му в комбинация с t-PA. При комбинираната терапия не се е наблюдавало фатално кървене или мозъчен кръвоизлив. Резултатите от това проучване разширяват употребата на тромболитични продукти при пациенти с остър БТЕ, дори и при тези с деснокамерна дисфункция. При онкоболните употребата на такива медикаменти е силно ограничена, освен при строго подбрани случаи с масивна илеофеморална тромбоза с висок риск от гангрена на крайника (7). При противопоказания за тромболиза, може да бъде приложена перкутанната механична тромбектомия. Активираното парциално тромбопластиново време (АPTT) се използва като предиктор за хепариновото ниво, когато нуждите от него са повишени. Levine и сътр. (8) са провели рандомизирано проучване чрез следене на терапевтичното ниво на аРТТ (между 60-85 сек.) или фактор Ха (0.35-0.67 U/mL). Пациентите, чието ниво на фактор Ха е било проследявано, са изисквали сигнификантно по-ниски дози хепарин в сравнение с тези, при които се е следяло аРТТ. Те имали и по-малък риск от кървене. Определянето на нивото на фактор Х фактор е използвано за онкоболни, при които не са достигнати терапевтичните стойности на аРТТ, въпреки високите дози антикоагулант. Според резултатите на завършили наскоро рандомизирани клинични проучвания и проспективни кохортни проучвания, използването на фиксирани дози НМХ в максимални дозировки в първия месец, последвани в субмаксимални дозировки, води до по-ефективно антитромботично лечение при раковоболните без да се увеличава риска за хеморагии (9), дори при пациенти с десиминирано заболяване с чернодробни или мозъчни метастази. Продължителното прилагане на НМХ може да бъде алтернатива при тези с метастази и с ограничение за използване на перорални антикоагуланти. Но спроред резултатите от голямо проучване (10), витамин К антагонистите остават все още най-често прилаганите медикаменти за продължителна превенция на рецидивиращ ВТЕ при карцином. Резултати от проспективно кохортно популационно проучване (11) показаха, че прекъсването на антитромботичната терапия при карцином с венозни тромбози увеличава почти два пъти риска от рецидивиращи ВТЕ в сравнение с пациенти с тромбоза без злокачествено заболяване. Антикоагулантната стратегия в лечението на рецидивиращите ВТЕ с перорална терапия все още не е стандартизирана - започва се лечение с регулирани дози нефракциониран хепарин или с фиксирани дози НМХ за няколко дни и след това се продължава с перорална антикоагулантна терапия до достигане на INR (International Normalized Ratio) 2-3. При достигане на терапевтично ниво и рецидивиращи епизоди има три начина на поведение: -продължаване на антикоагулантната терапия до стойности на INR 3.0-3.5 -включване на регулирани дози нефракциониран хепарин два пъти дневно подкожно до достигане на терапевтични стойности на аРТТ -еднократно дневно фиксирани дози НМХ Антикоагулантната терапия при паценти със злокачествено заболяване, специално с белодробен карцином, показва добри резултати. Резултатите от няколко проучвания и мета-анализи за лечението с регулирани дози нефракциониран хепарин или с фиксирани дози НМХ, проведени в последните години, потвърдиха това (12). Рандомизирани проучвания сравняват продължителността на живот при карциномно болни на конвенционална терапия и пациенти, получавали допълнителни дози НМХ в терапевтични или профилактични дози (13, 14). Сред тези в по-ранен етап на заболяването преживяемостта е била по-висока. Наскоро завършило проучване за действието на warfarin за превенция на рецидивиращите тромбемболизми при пациенти с карцином и първи епизод на ВТЕ, показа висока степен на малигненост при лекуваните шест седмици в сравнение с лекуваните шест месеца (15). Тези резултати повдигат въпроса за възможните общи механизми за възникване на злокачествените заболявания и тромбозите. (КП) Използвани източници: 1. Prandoni Р. How I treat venous thromboembolism in patients with cancer. Blood, 15 December 2005, www.bloodjournal.org 2. Boccaccio C., Sabatino G., Medico E. et al. The MET oncogene drives a genetic programme linking cancer to haemostasis. Nature 2005,434: 396-400 www.nature.com 3. Blom J., Doggen C., Osanto S., Rosendaal F. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005, 293: 715-722 http://jama.ama-assn.org 4. Decousus H. et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1998, 338: 409-415 http://content.nejm.org 5. Dalla Volta S., Palla A. et al. Alteplase combined with heparin versus heparin in the treatment of acute pulmonary embolism. J Am Coll Cardiol 1992, 20: 520-526http://content.onlinejacc.org 6. Konstantinides S., Gebel A. et al. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N Engl J Med 2002, 347:1143-1150 7. Bller H. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004, 126:401S-428S www.chestjournal.org 8. Levine M., Gent M., Hirsh J. et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep vein thrombosis. N Engl J Med 1996, 334: 677-681 9. Lee A. et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003, 349:146-153 10. Kakkar A., Levine M., Pinedo H., Wolff R., Wong J. Venous thrombosis in cancer patients: insights from the FRONTLINE survey. Oncologist 2003, 8:381-388http://theoncologist.alphamedpress.org 11. Heit J., Mohr D., Silverstein M. et al. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism. A population-based cohort study. Arch Intern Med 2000, 160:761-768 http://archinte.ama-assn.org 12. Dolovich L. et al. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism. Arch Intern Med 2000, 160:181-188 13. Klerk C. et al. The effect of low molecular weight heparin on survival in patients with advanced malignancy. J Clin Oncol 2005, 23:2130-2135 www.jco.org 14. Lee A. et al. Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol 2005, 23:2123-2129 15. Schulman S., Lindmarker P. Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2000, 342:1953-1958