Терапевтично действие на синтетичните лиганди на PPAR



01/02/2006
Активираните рецептори на пероксизомната пролиферация (PPAR) - изоформи alpha, gamma и delta - регулират енергийната хомеостаза и възпалителните процеси и техните синтетични лиганди (PPAR агонисти), свързвайки се и активирайки една или друга изоформа, упражняват различни терапевтични ефекти, обобщават Staels и Fruchart в обзорна статия, публикувана в списание Diabetes (1). Механизъм на действие: PPAR alpha агонистите участват в липидната обмяна, като намаляват нивата на триглицеридите (TG) и повишават HDL (high density lipoproteins – липопротеини с висока плътност) холестерола, поради което се използват като липидопонижаващи средства – фибрати PPAR gamma агонистите намаляват инсулиновата резистентност и контролират хипергликемията, поради което са одобрени да се прилагат като перорални медикаменти за лечение на диабет тип 2 – тиазолидиндиони или инсулинови сенситайзери (очувствители) двойните PPAR alpha/gamma(глитазари) и пан-PPAR (alpha/gamma/delta) агонистите имат широк спектър на действие и са обект на изследване PPAR са ядрени рецептори, активирани от мастните киселини и произхождащите от тях ейкозаноиди. Подтипът alpha се експресират главно върху тъкани с активен мастен метаболизъм (черен дроб, кафява мастна тъкан, бъбреци, сърце и скелетна мускулатура), докато gamma (варианти gamma 1 и 2) са локирани най-вече в бялата и кафявата мастна тъкан и в черния дроб, и по-малко в сърдечната и скелетна мускулатура. PPAR gamma и alpha се срещат предимно в съдовия ендотел и гладка мускулатура, както и в макрофагите/пенестите клетки. Подтипът delta е разпространен в повечето тъкани – смята се, че тези рецептори участват в контрола на липидния и глюкозния метаболизъм, и в енергийния баланс, поради което представляват фармакологична цел за лечение на затлъстяването и на инсулиновата резистентност. PPAR delta агонистите, намиращи се в предклиничен стадий на развитие, вероятно ще намерят място в лечението на диабетната дислипидемия и на метаболитния синдром. Активирането на PPARs води до формирането на хетеродимерни комплекси с ретиноид-X рецепторите (RXRs). Те се свързват с ДНК-последователности, наречени пероксизом пролифератор-отговорни елементи, активиращи или потискащи транскрипцията на таргетни гени. Освен по локализацията си, PPAR изоформите се различават и по своята селективност и сензитивност към лиганди, поради което стимулират и различни коактиваторни протеини – alpha рецепторите регулират мастната обмяна и оксидативните процеси, възпалението и съдовата функция, докато изоформата gamma контролира гени, участващи в поемането и складирането на свободните мастни киселини, в адипогенезата и в поддържането на глюкозната хомеостаза. Delta се свързват главно с възпалението при атеросклероза и липидната хомеостаза. PPAR агонисти при лечение на дислипидемияи диабет тип 2 PPAR gamma агонистите (тиазолидиндиони – pioglitazone, rosiglitazone*): намаляват инсулиновата резистентност (увеличават експресията на глюкозния транспортер GLUT4 в скелетната мускулатура); подобряват съдовата функция; понижават нивата на циркулиращите проинфламаторни цитокини (тумор некротизиращ фактор-алфа, интерлевкин-6 и резистин); повишават експресията на адипонектин и намаляват липолизата и нивата на свободните мастни киселини (CMK). Те промотират диференциацията на адипоцитите и поемането и складирането на СМК в подкожната, а не във висцералната мастна тъкан. Двата тиазолидиндиона имат значимо различни ефекти върху плазмените нива на липидите, показаха резултатите от директно сравнително проучване при пациенти с диабет тип 2 и дислипидемия, публикувани през юли в списание Diabetes Care (2). Pioglitazone понижава триглицеридите, докато rosiglitazone има обратното действие. И двата медикамента повишават LDL, но rosiglitazone повече от pioglitazone. Те увеличават HDL-C, но pioglitazone по-изразено и оказва по-лек повишаващ ефект върху ApoB отколкото rosiglitazone. В сравнение с rosiglitazone, pioglitazone подобрява сигнификантно TG, HDL-C и концентрацията на LDL (p<0.001 между двете лечения по отношение и на трите липидни показатели), като по-изразено (р=0.005) увеличава и размера на LDL частиците, заключиха авторите. PPAR alpha агонистите (фибратите – gemfibrozil**, bezafibrate, clofibrate, fenofibrate**) водят до понижаване на плазмените нива на триглицеридите и VLDL (very low density lipoproteins – липопротеини с много ниска плътност) и до увеличаване на HDL холестерола, което ги прави показани при пациенти с дислипидемия и с висок риск от исхемична болест на сърцето (ИБС). PPAR alpha потенцират окислението на мастните киселини в черния дроб, сърцето, бъбреците и скелетната мускулатура, като активирането на тази група рецептори се свързва с повишена експресия на липопротеин липаза и аполипопротеин А-V (apo A-V) и понижаване на стойностите на чернодробния аpo C-III. Това води до намаляване на плазмените триглицериди в хиломикроните и VLDL частиците, освобождаване на мастни киселини, които се транспортират до адипоцитите или метаболизират в скелетната мускулатура. PPAR alpha активацията повишава чернодробната apo A-I и II експресия, което увеличава нивата на HDL холестерола и промотира HDL-медиирания ефлукс на холестерол от макрофагите. Освен при терапията на атерогенните дислипидемии, преставляващи намален HDL холестерол и повишени триацилглицерол-богати липопротеини, фибратите са ефективни и за преразпределение на LDL (low density lipoproteins – липопротеини с ниска плътност) субкласовете в посока на увеличаване на фракцията на по-големите LDL частици. Те са средство на първи избор за лечение на повишени триглицериди. Ефективността на тази група медикаменти при коронарна болест на сърцето е доказана в редица големи клинични проучвания. Проучването BECAIT (Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial) изследва ефекта на bezafibrate и диета при пациенти с дислипидемия (главно хипертриглицеридемия) и преживян миокарден инфаркт. Според проучването, медикаментът забавя прогресията на фокалната коронарна атеросклероза до степен сравнима с тази при статини, като редуцира честотата на коронарните инциденти при млади пациенти и подобрява липидния профил (3). В изследването BIP (Bezafibrate Infarction Prevention) e анализиран ефектът на същото средство върху честотата на фатален/нефатален миокарден инфаркт или на внезапна сърдечна смърт при болни със стабилна стенокардия или прекаран остър миокарден инфаркт (МИ) и висок общ холестерол. Възможността за коронарно събитие не е променена от терапията, но post hoc анализ на подгрупата пациенти с високи триглицериди демонстрира значима редукция на кумулативния риск от сърдечносъдов инцидент. Регистрирано е и намаление на триглицеридите и повишаване на HDL холестерола (4). Проучването HHS (Helsinki Heart Study) демонстрира значима редукция на ИБС, благодарение на медикамента gemfibrozil, който повишава нивото на HDL холестерола и понижава non-HDL холестерола при безсимптомни млади мъже с първична дислипидемия. В друго изследване (VA-HIT – Veterans Affair High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) се анализира ефектът на гемфиброзил върху честотата на нефаталния МИ и коронарната смърт при мъже с ИБС и ниски нива на HDL холестерол. Сравнен с плацебо, фибратът значимо редуцира риска от коронарни събития и инсулт. Въпреки че повишаването на HDL холестерола корелира с намаляването на риска, това не може да обясни регистрираната цялостна редукция на риска във VA-HIT. Комплиментарните липидопонижаващи ефекти на фибратите водят до повишеното им използване, но комбинирането им със статини (в по-голяма степен това важи за gemfibrozil) се свързва с повишен риск от рабдомиолиза. Възможните обяснения за този ефект са увеличаване на концентрацията и на миотоксичния ефект на статините (вероятно поради инхибиране на статиновата глюкоронидация) и забавяне на in vivo елиминирането им в следствие на потискане на CYP2C8 ензима от гемфиброзил. Комбинирането на fenofibrate със статини се свързва с по-малък риск от миотоксични ефекти. Обзорът на досегашните проучвания доказва значимо намаляване на коронарните инциденти при употреба на фибрати и ефективна вторична превенция. За да се докаже първичната протекция на тази лекарствена група при заболявания на коронарните съдове, са необходими още изследвания. В проучванията DIAS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) и SENDCAP (St. Mary’s, Ealing, Northwick park Diabetes Cardiovascular Disease Prevention) се изследва ефектът на фибрат-медиираната липопротеинова модификация (опосредствана от PPAR alpha агонизъм) върху сърдечносъдовия риск при диабет тип 2 (5). В DIAS пациенти с добър гликемичен контрол, лека дислипидемия, типична за диабет тип 2, и най-малко една видима коронарна лезия са рандомизирани да приемат микронизиран fenofibrate или плацебо. Нарастването на степента на стенозите и намаляването на минималния диаметър на лумена, са значимо по-малки при получавалите фибрата в сравнение с плацебо-групата. Редукцията в ангиографската прогресия на коронарната атеросклероза се свързва, според авторите, със сигнификантните промени в нивата на общия, HDL и LDL холестерола, както и в концентрацията на триглицеридите, дори при болни непредвидени преди това за лечение. SENDCAP доказва ползата от лечение с bezafibrate при пациенти с диабет тип 2 без анамнеза за клинично сърдечносъдово заболяване – сравнен с плацебо, медикаментът значимо намалява нивата на серумните триглицериди, общия холестерол и съотношението общ/HDL холестерол, като повишава HDL холестерола. Въпреки липсата на сигнификантна разлика между двете групи в прогресирането на ултразвуково оцененото артериално засягане, лекуваните с bezafibrate имат значимо по-ниска честота на исхемични промени в ЕКГ при покой и диагностициран МИ. Тиазолидиндионите (TZDs) подобряват гликемичния контрол посредством своето усилващо инсулиновата чувствителност действие, докато фибратите повлияват атерогенните дислипидемии, включително дислипидемичния профил, характерен за метаболитния синдром. PPAR alpha и gamma лигандите могат да оказват влияние и върху други компоненти на метаболитния синдром като възпаление, хипертензия, ендотелна дисфункция и съдово ремоделиране. Въвеждането на двойните PPAR (alpha и gamma) агонисти*** или на пан-агонистите може да доведе до разширяване на показанията и на терапевтичния спектър на медикаментите. (ОИ) * rosiglitazone e регистриран в България с търговското име Avandia на GlaxoSmithKline ** gemfibrozil е регистриран от ИАЛ с търговско име Idolipid (на Medochemie) и fenofibrate - Lipantyl на фирма Laboratoires Furnier и др. (www.bda.bg) *** muraglitazar (Pargluva на Bristol-Myers Squibb) и tesaglitazar (Galida на AstraZeneca) се намират в етап на клинични проучвания. Допълнителна информация: Muraglitazar удвоява риска от големи съдови инциденти при пациенти с диабет тип 2. MD 2005, бр. 10/декември, рубрика Ендокринология: 25-26 Използвани източници: 1. Staels B., Fruchart J. Therapeutic roles of peroxisome proliferators-activated agonists. Diabetes 2005; 54 (8): 2460-2470 http://care.diabetesjournals.org/ 2. Goldberg R., Kendall D., Buse J. et al. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 2005, 28: 1547-1554 3. de Faire U., Ericsson C., Grip L. et al. Secondary preventive potential of lipid-lowering drugs: Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT). European Heart Journal 1996; 17: 37-42 http://eurheartj.oxfordjournals.org 4. The BIP Study Group: Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study. Curculation 2000; 102: 21-27 http://circ.ahajournals.org 5. Elkeles R., Diamond J., Poulter C. et al. Cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a double-blind placebo-controlled study of bezafibrate: St. Mary’s, Ealing, Northwick park Diabetes Cardiovascular Disease Prevention (SENDCAP) Study. Diabetes Care 21: 641-648, 1998 http://care.diabetesjournals.org/