Още факти за фармакотерапията на ПАХ



01/02/2006
Простациклинови аналози (простаноиди) Epoprostenol е първия простаноид, който с въвеждането си преди около 10 години революционизира лечението на пулмоналната артериална хипертензия (ПАХ/PAH). Той е нестабилен на стайна температура и трябва да бъде съхраняван на студено преди и по време на инфузията (в опаковка с лед). Поради краткия си полуживот (само около 3-5 минути), epoprostenol налага продължителна (хронична) интравенозна апликация най-често с централен венозен катетер. Мощен вазодилататор. В резултат на това, може да причини системна хипотензия или сърдечна недостатъчност, поради което терапията с него се започва с по-ниска доза. При пациенти с коронарна болест може да доведе до „феномен на открадването“ и до задълбочаване на миокардната исхемия. Тахифилаксията е честа причина за увеличаване на дозата. Внезапното намаляване на дозата или рязкото преустановяване на лечението могат да причинят тежка „rebound“ пулмонална артериална хипертензия и дори внезапна смърт. Treprostinil е аналог на простациклина, който е стабилен на стайна температура и има период на полуживот три часа. Поради по-дългия си полуживот, може да се аплицира подкожно. Тази негова форма дебютира през 2002. Предизвиква значима болка при инжектиране. Локални анестетици, трициклични антидепресанти, ротиране на местата на апликация са някои от прийомите срещу този проблем. Болката е причина за отказ от терапията при някои пациенти. Treprostinil бе одобрен наскоро от FDA и за интравенозно прилагане при ПАХ. Предлага се в предварително напълнени спринцовки. Beraprost е първия орален простаноид, който се абсорбира бързо и достига пикова концентрация след 30 минути. Има период на полуживот 35-40 минути. Не разрешен в САЩ. Прилага се в Япония от средата на 90-те на ХХ век, но до 2002 година данните за неговата ефективност са само от неконтролирани и ретроспективни проучвания. Iloprost е простаноид, който може да се доставя интравенозно, перорално или инхалаторно от шест до девет пъти дневно. Има период на серумeн полуживот 20-25 минути. Аерозолната апликация е одобрена в САЩ, но може да води до кашлица. Останалите нежелани лекарствени ефекти са сходни с тези на целия клас. Антагонисти на ендотелина Ендотелин-1 е мощен вазоконстриктор и медиатор на съдовото ремоделиране при ПАХ. Идентифицирани са два рецептора за ендотелин (ЕТ)-1 – ЕТ-A и ЕТ-B. ET-А медиират вазоконстрикцията и ремоделирането, а EТ-В участват в клирънса на ендотелин-1, вероятно също играят роля във вазоконстрикцията и в освобождаването на азотен окис/оксид (NO). Различни антагонисти на ендотелиновите рецептори, включително sitaxsentan и ambrisentan, бяха изследвани при ПАХ, но въпреки това единствено bosentan е одобрен понастоящем в САЩ. Вosentan блокира и двата рецептова А и В и е първия представител на антагонистите на ендотелина. Той се предлага в таблетна форма за двукратно дневно приложение, която бе въведена през 2001. Противопоказан е при бременност. Преди назначаване му при жени в репродуктивна възраст, трябва да се изключи бременност, както и пациентките да бъдат информирани за риска за тератогенеза, дори и когато използват контрацептиви. Намалява действието на хормоналните контрацептиви, поради което се препоръчват други форми на контрацепция или двойно подсигуряване при неговото прилагане. Метаболизира се главно чрез P450 ензимната система, поради което прилагането му с glyburide (glibenclamide) и cyclosporin A е противопоказано. Свързва се с нежелани лекарствени взаимодействия с fluconazole, статини и останалите медикаменти, които са субстрати на P450 ензимната система. Може да доведе до чернодробна дисфункция, поради което не трябва да се назначава при пациенти с умерена до тежка чернодробна недостатъчност. Хепатотоксичното му действие е дозозависимо. FDA изисква редовен контрол на чернодробните трансаминази в хода на терапията, като за целта е въвела строги инструкции за поведение при появата на отклонения. Bosentan може да причини тестикуларна атрофия и мъжки стерилитет, поради което приложението му при млади мъже не е желателно. Влошава периферните отоци и води до лека анемия. Селективни ЕТ-А антагонисти Два кандидат-медикамента са в етап на клинични проучвания - sitaxsentan и ambrisentan. Sitaxsentan е около 6000 пъти по-селективен за рецепторите А отколкото за В, в сравнение с bosentan. Sitaxsentan се свързва с много нежелани лекарствени взаимодействия (включително с warfarin). Не е ясно каква е неговата хепатотоксичност. Вероятно също води до тестикуларна атрофия, мъжки стерилитет, периферни отоци и тератогенеза. Инхибитори на фосфодиестеразата Цикличиният гуанозин 3-5 монофосфат (cGMP) играе важна роля в регулацията гладкомускулния съдов тонус, активирайки серия от вътреклетъчни реакции, които водят до вазодилатация. Фосфодиестеразите разграждат бързо cGMP, поради което ограничават NO-медиираната вазодилатация. Фосфодиестераза тип 5 (PDE5) нормално е силно експресирана в белите дробове, но нивата й са още по-високи при хронична пулмонална хипертензия. Инхибиторите на PDE5 като sildenafil или tadalafil могат да блокират ефектите на PDE5, в резултат на което увеличават нивата на cGMP и потенцират NO-медиираната вазодилатация. Въз основа на резултатите от проучването SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension), FDA одобри през 2005 приложението на sildenafil за лечение на пациенти с ПАХ за подобряване на хемодинамичните показатели в доза 20 mg три пъти дневно. Ефикасността на sildenafil не е оценявана при пациенти с ПАХ, получаващи терапия с bosentan. Системната хипотензия е най-сериозния страничен ефект на sildenafil. Наблюдава се и дозозависимо нарушение в цветното зрение. В редки случаи може да води до внезапна загуба на визуса поради неартериитна исхемична оптична невропатия (НАИОН/NAION), при която се нарушава кръвотока на оптичния нерв. NО повишава и поддържа интрацелуларните нива на cGMP и неговото въвеждане води до редукция на налягането в белодробната артерия и на белодробната съдова резистентност. L-arginine е единствения субстрат за NO синтазата – отговорният ензим за ендогенното генериране на NO. Проучвания, изследвали краткосрочното интравенозно въвеждане на L-arginine върху хемодинамиката, показаха противоречиви резултати. Едно малко плацебо-контролирано проучване, показа, че прилагането на орален L-arginine подобрява хемодинамиката и физическия капацитет след една седмица лечение. Поради липсата на мащабно, рандомизирано проучване, ролята на L-arginine в лечението на ПАХ остава неясна на настоящия етап на познание. Инхибитори на хидроксиметилглутарил-коензим А редуктазата Есперименти при животни показаха, че инхибиторите на HMG-CoA редуктазата (статини) могат да забавят или да инхибират съдово ремоделиране и да подобряват хемодинамиката при плъхове-модели на ПАХ. Данни от пилотни, нерандомизирани проучвания показаха, че терапията с тези медикаменти може да подобрява 6MWD и хемодинамиката, но са необходими допълнителни изследвания, които да потвърдят тези начални изводи.