Обзор на медикаментите за терапия на дислипидемиите



01/02/2006
Статини Статините (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin) са липидопонижаващи средства, които действат предимно в черния дроб чрез инхибиране на ензима 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим (HMG CoA) редуктаза, в резултат на което блокират метаболитния път за синтеза на холестерол. Инхибиторите на HMG CoA редуктаза потискат трансформирането на мевалоната в стеролови прекурсори и холестерол. Посредством понижаване на интрацелуларните холестеролови нива чрез ъпрегулация на активността на SREBP (sterol regulatory element binding protein), този клас медикаменти води до повишаване на броя на рецепторите на LDL* (липопротеини с ниска плътност) върху повърхността на хепатоцитите, което увеличава захващането и катаболизма на LDL частиците. Това от своя страна води до повишен клирънс на LDL-холестерола (LDL-C). Статините са фармакологични средства на първи избор за лечение на повишен LDL-C. Те могат да намаляват LDL-C с 30-60%. Инхибиторите на HMG CoA редуктаза трябва да се прилагат като допълваща диетата терапия за понижаване на плазмените нива на общия холестерол, аполипопротеин (Apo) B, LDL-C и триглицеридите. Те водят и до умерено повишаване на холестерола в HDL (липопротеини с висока плътност) с 5-8%, като този благоприятен ефект върху HDL-C e по-изразен при пациентите с хипертриглицеридемия. Дозирането на избрания статин при конкретния пациент трябва да се основава на нивата на хиперлипидемията, придружаващите медикаменти и коморбидните състояния. Преди назначаването на терапия със статини, при всички пациенти трябва да се изследва чернодробната функция, която трябва да бъде мониторирана и през първите 12 седмици от тяхното прилагане. Липидните нива трябва да бъдат измервани редовно в хода на терапията и дозировките да бъдат титрирани с цел да се постигнат желаните прицелни стойности. Прилагането на статин трябва да се преустанови ако нивото на серумната трансаминаза (ALT) надхвърли трикратно нормалната стойност, при наличието на повишена нива на креатин киназата (CK), при появата на миопатия или при предиспозиция към бъбречна недостатъчност. Представителите на този клас, с изключение на pravastatin и fluvastatin, се метаболизират от цитохром Р-450 ензимната система изоформа 3А4 (CYP3A4). Това увеличава риска на пациента от лекарствено-свързани взаимодействия при конкурентно прилагане на потентни инхибитори на CYP3A4. Pravastatin не е субстрат на CYP450 изоензимите, а fluvastatin се метаболизира от изоформата CYP2D6. Поради това, те не се влияят от потискането на CYP3A4. Едновременното прилагане на другите представители на класа с потентни CYP3A4 инхибитори (cyclosporine, fluvoxamine, indinavir, nelfinavir, ritonavir, fluconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin), трябва да бъде избягвано поради повишен риск от миопатия/рабдомиолиза**. Ако терапията със системен азолен антимикотик или с макролиден антибиотик (erythromycin, clarithromycin, telithromycin) е неизбежна, то приемът на статини- субстрати на CYP3A4 трябва временно да се преустанови. Важно е да се има предвид и добре документираното взаимодействие на статините със сока от грейпфрут, който също инхибира CYP3A4 и това може да доведе до акумулирането на абнормно високи нива на медикамента в организма. Съветвайте пациентите на терапия със статини (субстрати на CYP3A4) да избягват консумацията на сок от грейпфрут поради повишена вероятност от нежелани лекарствени реакции (миопатия и рабдомиолиза). Освен пациентите на терапия със CYP3A4 инхибитори, рискови групи за миопатия и радбомиолиза при прилагането на статини са: случаите с нелекуван хипотиреоидизъм, намалена мускулна маса, бъбречна недостатъчност, жените, хората в напреднала възраст. Проучвания на чернодробната ензимна активност показаха, че холестероловият синтез има характерен циркаден ритъм, като достига максимум през нощта и минимум – през деня. Поради това, оптималното време за прием на статини е вечер. Фибрати Фибратите (gemfibrozil, bezafibrate, cipofibrate, fenofibrate) са лиганди на нуклеарните хормонални рецептори PPAR (peroxisome proliferator activated receptor, активиран рецептор на пероксизомната пролиферация) подклас алфа и са специфично показани за приложение при пациенти с хипертриглицеридемия. Агонистите на PPAR alpha понижават плазмените нива на триглицеридите и холестерола във VLDL (липопротеини с много ниска плътност), като са ефективни и за увеличаване на нивата на HDL-C. Активирането на PPAR alpha се свързва с повишен синтез на аполипротеин (Apo)-АIII (главният протеин в HDL) и с намалена продукция на Apo-CIII (главният инхибитор на ензима липопротеинова липаза***). Последством медиираните от PPAR alpha ефекти, фибратите повишават нивото на HDL-C и активността на липопротеиновата липаза, което от своя страна води до увеличена хидролиза на богатите на триацилглицерол липопротеини. Фибратите са най-мощните, известни до момента, фармакологични средства за лечение на хипертриглицеридемия, което до голяма степен може да обясни и значимото им влияние върху размера и плътността на LDL частиците. Предполага се, че фибратите могат да преразпределят LDL субкласовете, като намаляват фракцията на малките и плътни LDL частици, които са най-атерогенни. Проучвания показаха, че те забавят прогресирането на атеросклерозата и в следствие на това понижават риска от коронарни инциденти при пациентите с диабет тип 2. Gemfibrozil и fenofibrate са най-често прилаганите представители на класа. Двата медикамента имат сходни ефекти върху липидните показатели - понижават плазмените нива на триглицеридите с над 60% и увеличават HDL холестерола с 10-15%. Като цяло, те имат добра поносимост, но могат да причиняват гастроинтестинален дискомфорт (абдоминална болка и диспепсия). Fenofibrate има допълнителен LDL-понижаващ ефект за разлика от gemfibrozil, поради което е по-добър избор при пациенти, които имат дислипидемия (повишен LDL-С на фона на хипертриглицеридемия и нисък HDL-C). Фибратите се свързват с повишен риск от холелитиаза и симптоми на миопатия при някои пациенти. Те могат да имат и хепатотоксично действие, поради което налагат периодично мониториране на ензимите. Противопоказани са при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Комбинираното им прилагане с warfarin може да наложи промяна в дозата на антикоагуланта. Препоръчва се внимателно следене на протромбиновото време (PT) на пациента. Малки проучвания показаха, че комбинирането на прандиалния глюкозен регулатор repaglinide с gemfibrozil при пациенти с диабет тип 2 може да потенцира ефекта на repaglinide, който е бързодействащ инсулинов секретагог, и респективно да повиши риска от тежка хипогликемия. Поради това, EMEA предупреди още през 2003 година, че тази комбинация е противопоказана. Сходно взаимодействие бе наблюдавано при комбинирането на инсулиновия сенситайзер rosiglitazone (PPAR-gamma агонист) и gemfibrozil, който е инхибитор на чернодробния ензим CYP2C8. Поради това, гемфиброзил потиска CYP2C8 метаболизирането на розиглитазон и води до повишаване на плазмената му концентрация. Вероятно, този фибрат потенцира ефекта и на pioglitizone. Прилагането на розиглитазон в комбинация с гемфиброзил налага намаляване на дозата на инсулиновия сенситайзер, внимателно мониториране на кръвната глюкоза и наблюдение на пациента за проява на концентрация-зависими странични ефекти на розиглитазон. Fenofibrate трябва да се има предвид като алтернативен избор при терапия с потентни инхибитори на CYP2C8 или с розиглитазон. Секвестранти на жлъчната киселина Представителите на този клас (cholestyramine, colestipol) свързват жлъчните киселини в червата и образуват комплекси, които се екскретират във фецеса. Това несистемно действие резултира в частично отстраняване на жлъчните киселини от порталната циркулация и намалява тяхната реабсорбция от черния дроб. В тези случаи, LDL се разграждат до жлъчни киселини с цел да заместят екскретираните количества. Секвестрантите на жлъчната киселина имат редица гастроинтестинални странични ефекти като гадене, повръщане, констипация, подуване на корема, което води до намалена поносимост. Освен това, те могат да се свързват с други лекарства. Поради това, останалите перорални медикаменти трябва да се взимат или 1-2 часа преди, или 4-6 часа след прием на секвестрант на жлъчната киселина. Niacin Никотиновата киселина е ефективно средство за лечение на комбинирана дислипидемия, тъй като понижава триглицеридите, VLDL холестерола, LDL холестерола и общия холестерол и увеличава HDL холестерола. Niacin блокира освобождаването на свободни мастни киселини и потиска чернодробния синтез на VLDL, което води до понижаване на триглицеридите и на броя на малките, плътни и атерогенни LDL частици. Този липиден модулатор е също така и най-потентното налично до момента средство за повишаване на HDL холестерола. Постига увеличаване на HDL-С с 15-30%. Главен недостатък на никотиновата киселина с незабавно освобождаване са нейните странични ефекти като зачервяване на лицето, сърбеж и гастроинтестинално дразнене. Формулата с удължено освобождаване на niacin (Niaspan) позволява еднократно дневно приложение вечер преди лягане след прием на закуска с ниско съдържание на мазнини, което води до намалено зачервяване на лицето. Niacin бе считан по-рано за относително противопоказан при пациенти с диабет, тъй като неговото прилагане, особено във висока доза (>1.5 g/ден), повишава инсулиновата резистентност и може да влоши гликемичния контрол. По-нови проучвания показаха, че формулата с пролонгирано освобождаване подобрява липидните показатели при пациенти с диабет тип 2 при минимално повишаване на нивата на кръвната глюкоза, което може да бъде контролирано с коригиране на антидиабетната терапия. При комбинирано прилагане със статин, се препоръчва да се използва по-ниска доза niacin с цел да се намали риска от хепатотоксичност, миопатия и рабдомиолиза. Комбинираното прилагане на липидопонижаващи средства налага по-внимателно мониториране на чернодробната функция и на нивата на CK. 2-Аzetidinone 2-azetidinone е най-новия клас от понижаващи холестерола медикаменти. Първият представител ezetimibe е селективен инхибитор на интестиналната абсорбция на холестерола. Той намалява доставката на холестерол в черния дроб и увеличава клирънса на холестерола от циркулацията. Ezetimibe може да се прилага като монотерапия или в комбинация с диета и физическа активност с цел да се постигне понижение на общия и LDL холестерола. Ezetimibe е ефективен при комбинираното му прилагане със статини, поради допълващ тяхното действие ефект и допълнителното понижаване на LDL-C. Медикаментът е с добра поносимост и може да бъде подходящ избор при пациенти, които не могат да постигнат прицелните нива на LDL-C при монотерапия със статин. Секвестрантите на жлъчните киселини намаляват неговата абсорбция. Torcetrapib Този експериментален медикамент, разработван от Pfizer, представлява инхибитор на CETP (cholesteryl ester transfer protein, холестерил естер транфериращ протеин****). Намира във фаза 3 на клинични изследвания като комбиниран с atorvastatin препарат. CETP е плазмен гликопротеин, който улеснява трансфера на холестерил естерите от HDL-С към Аро B-съдържащите липопротеини. Хората с дефицит на CETP имат повишени нива на HDL-С и Аpo-A1 – откритие, което доведе до формулиране на хипотезата, че инхибирането на CETP може да увеличава HDL-С. Това предположение бе потвърдено по-късно при животински модели и здрави хора с нормални нива на HDL-С. Установено е, че инхибирането на CETP с torcetrapib 120 mg/ден води до значимо увеличение на HDL-С (с 46% при монотерапия и с 61% в комбинация с atorvastatin), като постиганото от комбинацията намаление в нивото на LDL-С е по-изразено в сравнение с монотерапията с atorvastatin. Прилаган в доза 240 mg/ден, torcetrapib увеличава HDL-С с над 100%. Комбинацията CETP инхибитор и статин изглежда безопасна и с добра поносимост. Torcetrapib, прилаган самостоятелно или заедно с atorvastatin, повишава значително HDL-С, но трайно понижаване на LDL-С се наблюдава само при комбинирането му с atorvastatin. Това потвърждава, че по-нататъшното развитие на фиксираната комбинирана форма на torcetrapib и atorvastatin или комбинираното прилагане на torcetrapib с всеки друг статин изглежда по-разумно решение за оптимално лечение на пациентите с дислипидемия в сравнение със самостоятелното използване на torcetrapib. Комбинацията torcetrapib и atorvastatin се очаква на фармацевтичния пазар през 2007 година. Torcetrapib се свързва с леко повишаване на систолното артериално налягане (САН) – с 2.2 mmHg при дозировка 60 mg/ден, като този страничен ефект не може да бъде обяснен с инхибирането на CETP. При около 4% от лекуваните с този медикамент се наблюдава повишаване на САН =/>15 mmHg, което налага преустановяване на неговия прием. Аполипопротеин А-I миметици Откриването на аполипопротеин (Apo)A-I Milano, който е естествен вариант на ApoA-I, доведе до създаването на рекомбинантния ApoA-I (Milano)-фосфолипиден комплекс - ETC-216 от фирма Esperion Therapeutics (днес част от Pfizer). На позиция 173 в молекулата на ApoA-I Milano вместо цистеин има аргинин, който позволява образуването на дисулфидно-свързан димер. Хората, родени с този рядък генетичен вариант на ApoA-I, се смятат за „галеници на съдбата“ поради ниския им риск от атеросклероза. Мутацията бе открита в средата на 70-те години на XX век при 40 души в италианското село Лимоне сул Гардия до Милано. Въпреки много ниския HDL-C (0.25-0.78 mmol/l), парадоксално носителите на ApoA-I Milano не страдат от атеросклеротични заболявания. ApoA-I миметикът ETC-216 постига редукция на коронарния атеромен обем поради неговия селективен ефект върху HDL-C. Той усилва обратното захващане на холестерола и действа бързо като мощен „чистач“ на плаките – в рамките на 5-6 седмици в хода на терапията, показаха данните от фаза 3 клинично проучване при пациенти с остри коронарни синдроми (ОКС). Вероятно медикаментите от този клас ще се прилагат с интравенозна инфузия за акутна регресия на плаките, а не за хронична перорална терапия. Все още не е установено дали селективният ефект върху HDL-C ще намалява сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност и дали този подход ще бъде специфично подходящ при пациентите с метаболитен синдром и диабет тип 2. Във фаза 1 на клинично изследване се намира и ApoA-I миметикът на Novartis – D-4F. Той не увеличава нивото на HDL-C, а по-скоро променя проинфламаторните HDL в антиинфламаторни HDL при пациенти с атеросклероза. (ДЯ) * LDL-рецептор – клетъчен рецептор за LDL, който регулира холестероловата хомеостаза чрез неатерогенен метаболитен път ** Рабдомиолизата (rhabdomyolysis) може да доведе до остра бъбречна недостатъчност в следствие на миоглобинурията *** Липопротеинова липаза – липаза в плазмата, която хидролизира триглицеридите и увеличава клирънса на хиломикроните и VLDL **** CEPT e високо активен протеин, който улеснява трансфера на холестерола от HDL и LDL към VLDL в замяна на триглицеридите. На гладно, когато има ниска концентрация на холестерол във VLDL, CEPT действа антиатерогенно – отнема холестерол чрез HDL от съдовия ендотел и го пренася в черния дроб. Обратно, при хипертриглицеридемия или след нахранване - той има атерогенен ефект, тъй като активирането му води до намаляване на холестерола в HDL и увеличаване на холестерола във VLDL; повишаване на съдържанието на триглицериди в LDL и HDL; улесняване на образуването на малки и плътни LDL частици.