Новости в лечението на постменопаузална остеопороза



01/02/2006
Teriparatide и alendronate - с по-добър ефект отколкото само alendronate Добавянето на паратиреоиден хормон (ПТХ/PTH)* към терапията на постменопаузална остеопороза с alendronate**, всекидневно или в циклична схема, в продължение на 15 месеца, повишава костната минерална плътност на гръбначния стълб с 6.1% (при всекидневна апликация на 25 mcg) и с 5.4% (при апликация в циклична схема на 25 mcg) спрямо самостоятелното приложение на alendronate, показаха изненадващо резултатите от клинично проучване (1). Въпросът за едновременното приложение на рекомбинантен човешки ПТХ (rhPTH, teriparatide) с други антирезорбтивни средства и по-специално с бисфосфонати е спорен. Според резултатите от две предишни изследвания, няма по-голям ефект от приложението на ПТХ с alendronate, отколкото монотерапията с бисфосфоната, както и че включването на ПТХ не подобрява действието на alendronate. Смята се, че ПТХ е подходящ за самостоятелно прилагане при новодиагностицирани и до момента нелекувани пациенти, като след курса с него, за поддържане на постигнатото подобрение в костната минерална плътност (КМП), терапията трябва да бъде продължена с антирезорбтивен медикамент (бисфосфонат) (2). Всички пациентки, включени в проучването на Cosman и сътр., са били лекувани с alendronate. Жените рандомизирано са разпределени в три групи: първа група - лекувани само с alendronate 70 mg веднъж седмично втора група - лекувани с alendronate 70 mg веднъж седмично плюс рекомбинантен човешки ПТХ 25 mcg всекидневно подкожно трета група- лекувани с alendronate 70 mg веднъж седмично плюс ПТХ 25 mcg всекидневно подкожно в продължение на тримесечни цикли, с почивка между тях от три месеца (без ПТХ, само с алендронат) Жените сами са си поставяли ПТХ, като 56% от тях са редували местата на апликация – корем или бедра; 30% са инжектирали хормона само в бедрата, a 14% - само в корема. Това не е оказало влияние върху промените в КМП. По време на лечението са проследени серумното ниво на ПТХ; маркерите за костно формиране: костно-специфична алкална фосфатаза, остеокалцин и N-терминален пропептид от тип I проколаген; маркерите за костно разграждане: крос-линк-N-телопептид в урина и креатинин. Допълнително са проследявани нивото на калция в серума и урината, както и на 25-хидроксивитамин Д. Приемът на калций е оценяван чрез въпросници за диетата на пациентките, като всяка от тях е запазила обичайния си общ прием на елемента (между 1200 и 1500 mg дневно). При по-ниски стойности калцият е добавян към храната. На жените при необходимост е даван и витамин Д, за да се поддържа нивото на 25-хидроксивитамин Д над 20 ng/ml. Резултатите показват, че по време на първия цикъл от лечението с ПТХ, маркерите за костно формиране нарастват три пъти и запазват нивото си през следващите три месеца без лечение с ПТХ. По време на втория и третия цикъл от лечението с ПТХ, маркерите за костно формиране се променят както в първия цикъл. Маркерите за костна резорбция намаляват със 7% в сравнение с изходните стойности. За 15-месечна терапия, КМП на лумбалните прешлени не се променя значимо при жените, лекувани само с алендронат, но нараства значително в двете групи на терапия с ПТХ. Не е установена връзка между продължителността на предварителния прием на алендронат (преди включването на ПТХ) и промените в КМП на гръбначния стълб или в биохимичните маркери. КМП на бедраната кост е нарастнала минимално, като не са отчетени сигнификантни разлики в трите групи. Рекомбинантният човешки ПТХ е нов медикамент за лечение на остеопорозата с уникален механизъм на действие. За разлика от антирезорбтивните лекарства, ПТХ стимулира костното формиране. Резултатите се регистрират още през първия месец от приложението на медикамента. Много клинични проучвания доказват, че ПТХ е високоефективен и повишава КМП в различни популации между 6 и 12 месец от началото на лечението (3). При комбинирана терапия с ПТХ и алендронат се отбелязва първоначално нарастване на остеобластната активност (през първия месец от прилагането на ПТХ), след което доминира потискането на костната резорбция. По този начин се регулира общият процес на костно ремоделиране. Разликата в механизма на действие на двата медикамента прави тяхното комбинирано приложение по-ефективно от монотерапията (4). Интересна е концепцията за цикличното приложение на ПТХ. Тя е разработена въз основа на ефекта на ПТХ върху молекулярните процеси в костта - процесите на костното формиране и нарастване на КМП. Резултатите от изследването на биохимичните маркери показват, че стимулирането на костното формиране при втория и третия цикъл на приложение на ПТХ протича по еднакъв начин и нарастването на КМП е сходно с това в първия цикъл (4). Ефектът на ПТХ върху подобряването на КМП в гръбначните прешлени и намаляването на фрактурите и на фрактурния риск е представен по-пълно в друго клинично изпитване на Neer и сътр. (5). Наблюдавани са две групи жени, лекувани с 20 и 40 mcg ПТХ подкожно дневно в продължение на две години, сравнени с плацебо група. Резултатите показват повишаване на КМП в двете групи съответно с 9% и с 13% и намаляване на риска от развитие на нови вертебрални фрактури с 65% и 69%, сравнени с плацебо-групата. При лечение с ПТХ рискът от появата на две и повече фрактури е намалял със 77% и 89%. Паратиреоидният хормон увеличава костната минерална плътност с 8-10% годишно. Комбинираната терапия на ПТХ с бисфосфонати се прилага при жени в менопауза, лекувани само с бисфосфонати, като се използва анаболният и ремоделиращ ефект на ПТХ (6). Той е медикамент на избор при лечение на постменопаузална остеопороза и за предотвратяване на риска от развитие на фрактури на гръбначните прешлени. За да се преодолее хиперкалциемията, която се явява понякога страничен ефект от лечението с ПТХ, към терапията се добавя 25-хидроксивитамин Д, който има влияние върху регулацията на активността на паратхормона. (BГ) * Teriparatide (рекомбинантен човешки паратиреоиден хормон, rhPTH, Forteo на Eli Lilly) – анаболно средство за лечение на остеопороза. Стимулира костното образуване, възстановява дефектите в архитектониката и подобрява костната минерална плътност (КМП). Одобрен е от FDA е за двегодишно приложение при постменопаузални жени и при мъже с висок риск от фрактури. Не е регистриран в България. Противопоказан е при пациенти с болест на Paget, при костни метастази и хиперкалциемия. Проведени са рандомизирани контролирани проучвания за приложението му при пременопаузални жени с ендометриоза, лекувана с гонадотропин-освобождаващ хормон и при постменопаузални жени и мъже с глюкокортикоид-индуцирана остеопороза. Всички проучвания показват, че PTH е високоефективен за увеличаване на КМП на прешлените и на целия скелет. Биопсични резултати и маркери за КМП показват, че той стимулира новото костно образуване в трабекуларните, ендокортикалните и периосталните костни повърхности чрез селективно стимулиране на остеобластната активност. Резултатите от мащабно многоцентрово изследване показаха, че teriparatide увеличава костната маса на лумбалния отдел на гръбначния стълб с 9.7% и тази на бедрената кост с 2.6%. Регистрарано е значимо намаление с 65% на вертебралните фрактури и с 53% на всички останали счупвания. Teriparatide се прилага чрез подкожна инжекция, въпреки че се проучват и други форми на апликация. Нов hrPTH (Preos на фирма NPS Pharmaceutical) се очертава като бъдещ конкурент на анаболното средство Forteo. ** Alendronate - бисфосфонат, специфично инхибиращ остеокластите; отговорни за костната резорбция. В България е регистриран като Fosamax на фирма MSD и Lindron на KRKA За допълнителна информация: Превенция и терапия на остеопорозата. MD 2005, бр. 6/юли, рубрика Продължаващо медицинско образование: 26-36 Използвани източници: 1. Cosman F., Nieves J., Zion M., Woelfert L., Luckey M., Lindsay R. Daily and cyclic parathyroid hormone in women receiving alendronate. N Engl J Med 2005; 353; 566-575 www.nejm.com 2. Cosman F. The prevention and treatment of osteoporosis: a rewiew. Medscape Medical News 2005, May 11 (CME) www.medscape.com 3. Lu Y., Mathur A., Blunt B. et al. Dual x-ray absorptiometry quality control:comparison of visual examination and process-control charts. J Bone Miner Res 1996; 11; 626-637 www.jbmr-online.org 4. Black D., Greenspan S., Ensrud K. et al. The effects of parathypoid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2003: 349: 1207-1215 5. Neer R., Arnaud C., Reginster J. et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. 2001; 344; 1434-1441 6. Heaney R., Recker R. Combination and sequential therapy for osteoporosis. N Engl J Med 2005; 353; 624-625 Vieth R. Teriparatide, osteoporosis, calcium and vitamin D. N Engl J Med 2005; 353; 634-635 Интравенозната форма на ibandronate превъзхожда всекидневната таблетка Парентералната форма за интермитентно приложение на Boniva/Bonviva (ibandronate)* бе одобрена от FDA през януари за лечение на постменопаузална остеопороза. Това е първият интравенозен бисфосфонат, разрешен в САЩ, а и в света, да се прилага с това показание четири пъти годишно. Bonviva Injection има висока ефективност и поносимост при постменопаузална остеопороза, показаха резултатите в края на първата година от проучването DIVA (Dosing IntraVenous Administration), представени на срещата на Американската колегия по ревматология** през ноември в Сан Диего, които бяха и в основата на заявката за одобрение (1). Според данните от DIVA, сравнена с всекидневната перорална форма от 2.5 mg, за която се знае, че намалява риска от вертебрални фрактури при жени с постменопаузална остеопороза с 62% за три години, интравенозната форма (3 mg еднократно на три месеца) постига за една година: - значимо повишаване на средната костна минерална плътност (bone mineral density - BMD) в лумбалния сегмент на гръбначния стълб – първична крайна точка на проследяване (4.5% спрямо съответно 3.5%, p<0.001). -увеличаване на BMD в измерваните места на бедрената кост -много добра поносимост Целта на проучването DIVA е да оцени ефикасността, безопасността и поносимостта на двете нови интравенозни форми на препарата – 2 mg еднократно на два месеца и 3 mg еднократно на три месеца (2). То е мултинационално, рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано мултицентрово проучване, което включва 1395 жени с постменопаузална остеопороза на възраст между 55-80 години. Най-честите нежелани ефекти на Bonviva Injection са: артралгия, болки в гърба, грипоподобни симптоми, хипертония, коремна болка и назофарингит. За периода от две години в групите с парентерално приложение съответно на 2 mg и 3 mg ibandronate спрямо групата с перорална дозировка, средната BMD на лумбалния сегмент се повишила с 6.4% и 6.3% спрямо 4.8% и на бедрената кост – с 3.4% и 3.1% спрямо 2.2%. Във всичките лекувани групи е установено понижаване на изходното ниво на маркера за костно разграждане (костна резорбция) - серумен C-телопептид на колаген тип 1 (C-telopeptide of type I collagen – CTX). Повишаването на стойностите на серумния CTX е предиктор за фрактура на бедрената кост при възрастни жени, съобщиха по-рано авторите на проучването EPIDOS (3). (КП) * Bonviva (в САЩ е регистриран с името Boniva) е бисфосфонат, който действа основно чрез намаляване на степента на костната резорбция. Създадената от Roche и GlaxoSmithKline, интравенозна форма предлага на пациентите по-голямо удобство, което увеличава степента на придържане към терапията. Bonviva Injection се произвежда в предварително напълнени спринцовки, като инжектирането се извършва за 15-30 секунди. Парентералната форма е подходяща при случаи, при които не може да се провежда перорална терапия с бисфосфонати. Нейното прилагане е противопоказано при тежка бъбречна дисфункция.Bonviva (ibandronic acid) 2.5 mg за еднократно дневно приложение е регистриран в България. FDA одобри през март 2005 прилагането и на перорална форма на ibandronate (Boniva) в еднократна месечна доза от 150 mg. Двегодишните резултати от фаза III клиничното проучване MOBILE (Monthly Oral iBandronate In LadiEs) показаха ефективността на месечната доза (4), както и добрата й поносимост, което е особено важно за жени на продължителна терапия (5). Най-честите нежелани странични ефекти от терапията с перорални бисфосфонати са дисфагия, езофагит, езофагеални и стомашни язви. Езофагеалното дразнене и необходимостта пациентът да остане прав най-малко 30 минути след приема на медикамента и до времето на първото хранене са честа причина за нисък комплаянс. Дългосрочното придържане към терапията при постменопаузална остеопороза е много важно за подобряването на КМП. Бисфосфонатите за интравенозно приложение се свързват с повишен риск от остеонекроза на челюстта (ОНЧ). С най-висок риск са пациентите на химиотерапия, лечение с кортикостероиди и лоша хигиена на устната кухина. За допълнителна информация: MD 2005, Бр.6, юли: 74. ** American College of Rheumatology (www.rheumatology.org) Използвани източници: 1. Emkey R., Zaidi M. et al. Two-year efficacy and tolerability of intermittent intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: the DIVA study. Abstract presented at the Annual Meeting of the American College of Rheumatology, 12-17 November, 2005, San Diego www.rheumatology.org/annual/abstracts/search.asp 2. Sambrook P., Bianchi G., Leigh C. et al. Similar safety profile of intravenous ibandronate injection and daily oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: The DIVA Study. Abstract presented at the Annual Meeting of the American College of Rheumatology, November, 2005 3. Chapurlat R. et al. Serum type I collagen breakdown product (serum CTX) predicts hip fracture risk in elderly women: the EPIDOS study. Bone 2000; 283-286 www.elsevier.com/wps/find/journaldescription.cws_home/525233/description#description 4. Траянов И. Ibandronate, прилаган еднократно месечно – високо ефективен за лечение на остеопороза. MD 2005, бр. 7, септември: 56-57 5. Cooper C., Delmas P. et al. Two-year efficacy and tolerability of once monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: the MOBILE study. Abstract presented at the Annual European Congress of Rheumatology (EULAR), Vienna, Austria 8-11 June 2005