Новите дерматологични изследвания



01/12/2004
Тяхното изучаване дава възможност не само за по-пълно разбиране на патогенезата на кожните заболявания, но и за създаването на нови терапевтични модели за тяхното лечение, показаха данните, представени от J. Hawk, T. Scwartz и C. Pincelli, в рубриката „What’s new in dermatological research?“ (Какво ново в дерматологичните изследвания?) на конгреса на Европейската академия по дерматология и венерология (European Academy of Dermatology and Venerology - EADV)* във Флоренция, Италия през ноември. Фотобиология Полиморфна светлинна ерупция (ПСЕ) - според данните от две независими наскоро завършили проучвания, тя е фотодерматоза, при която има намалена тенденция към развитие на имуносупресия на нивото на кожата под влияние на ултравиолетовите лъчи (УВЛ) (имуносупресията се приема за нормална реакция при здравите индивиди). ПСЕ се интерпретира като проява на късен тип свръхчувствителност спрямо индуциран от УВЛ ендогенен антиген в кожата. Заболяването е генетично предопределено и се дължи на експресията на алел с ниска степен на пенетрантност, който се открива при 70% от популацията. Понастоящем лечението включва нискодозирана фототерапия под формата на профилактични курсове всяка година и евентуално краткотраен перорален прием на кортикостероиди. Актинично пруриго (АП) - е фотодерматоза, която някои автори разглеждат в спектъра на ПСЕ, а други приемат за отделна нозологична единица. Вече се счита, че АП е генетично свързана, еволюционна форма на ПСЕ (80-90% от пациентите са носители на HLADR4). Лечението се провежда с профилактични курсове фототерапия; перорален прием на cyclosporine и thalidomide, прилагането на които е свързано с редица нежелани ефекти. Напоследък бяха направени съобщения за много добър резултат от локално третиране на лезиите с tacrolimus, особено в случаите, когато този вид терапия е след употреба на cyclosporine и thalidomide. Хроничен актиничен дерматит (ХАД) - наскоро беше установено, че при тази фотодерматоза патогенетичните механизми отговарят на allergic contact dermatitis-like reaction и в някои случаи кожните лезии се повлияват от локално лечение с tacrolimus. Соларна уртикария (СУ) - приема се за проява на първи тип алергична реакция срещу фотоиндуциран антиген в кожата и представлява терапевтичен проблем. Установен бе добър ефект от приложение на интравенозни имуноглобулини (IVIg), най-вече в случаите, когато предшестващата терапия с антихистамини, фототерапия и плазмафереза се е оказала безрезултатна. Xeroderma pigmentosum (ХP) - наследствено, най-често автозомно рецесивно унаследявано заболяване, при което свръхчувствителността на кожата към УВЛ и ранното развитие на малигнени кожни образувания, се дължи на дефект в репаративните ензими - нуклеазните полимерази. Идентифицирани и описани бяха по-редките генетични форми на XP и се реализира напредък в подобряване на прогнозата на заболяването чрез инхибиране на фотоканцерогенезата посредством локалното приложение на препарат, съдържащ Т4 ендонуклеаза. Субклиничен себореен дерматит - приема се за вариант на себореен дерматит и се отнася към групата на така наречените фотоагравирани дерматози - кожните обриви екзацербират след продължителна фотоекспозиция. Добрата новина е, че симптомите се купират успешно с помощта на конвенционална терапия. Апоптоза и дерматози Апоптозата е форма на програмирана клетъчна смърт, която осигурява елиминирането на увредените, трансформирани или „излишни“ за организма клетки в условията на стриктен контрол. Прекалено ранното задвижване на апоптотичните механизми играе важна роля в развитието на дегенеративните заболявания, докато забавеното или инхибирано отключване на апоптозата резултира в малигнена трансформация на клетките (има хипотеза, че неоплазмите са съставени не просто от клетки, които пролиферират, а и/или от такива, които не могат да умрат). В областта на дерматологията се работи активно за изучаване на рецепторите, свързани с апоптозата: Активацията на Fas, TRAIL-R, известни като „рецептори на смъртта“ (death receptors), се приема за стандартен метод на индуциране на апоптозата. Установено е, че те се експресират и по повърхността на клетките в кожата. Последни данни сочат, че дисрегулацията на Fas експресията и молекулното сигнализиране играят важна роля в патогенезата на Токсичната епидермална некролиза (ТЕН или синдром на Lyell). Ето защо прилагането на IVIg, които блокират Fas-рецептора чрез специфични anti-Fas антитела, се оказва ефективен подход в лечението на ТЕН. Тумор-супресорният ген p53, известен още като „пазител на генома“ (guardian of the genome), се приема също за мощен индуктор на апоптозата. Той е един от гените, отговорни за елиминиране на клетките с промяна в генетичния материал, като по този начин предпазва организма от малигнена трансформация. УВЛ, които се приемат за едни от най-мощните канцерогени, избирателно атакуват и причиняват мутация в p53 и така лишават клетките от потенциалната им защита - тези от тях с увредена ДНК молекула оцеляват и при следваща атака от страна на канцерогена претърпяват злокачествена трансформация. Счита се, че изучаването на молекулните механизми на апоптозата ще доведе не само до запълване на познанията за патогенезата на кожните заболявания, но и до оптимизиране на терапевтичните подходи в тяхното лечение. Невропептиди През последните години в дерматологията се обособи цяло направление - невробиология, изучаващо невропептидите и тяхната роля в патогенезата на редица дерматози Кератиноцитите и дендритните клетки, изграждащи кожата, участват в комплексна мрежа, в рамките на която имунната, нервната и ендокринната система си взаимодействат Те синтезират и освобождават невропептиди (VIP, NPY, SP, CGRP), невротрофини (NGF, NT-3, NT-4, BDNF) и неврохормони (GRH, меланокортин, мелатонин, ACTH, MSH, ендорфини), като наред с това експресират рецептори за голям брой неврални фактори и по този начин стават мишена за тяхното действие (осъществяват ендокринни и паракринни функции) Невропептидите, неврохормоните и невротрофините играят важна роля в поддържане на хомеостазата в кожата чрез контролиране на кератиноцитната пролиферация и диференциация Невралните фактори се намесват в реакцията на кожата към действието на УВЛ, като предпазват кератиноцитите и меланоцитите от УВ-индуцирана апоптоза Невромедиаторите оказват влияние и участват в развитието на имунния отговор в кожата - CGRP, например, модулира антигенната презентация на Лангерхансовите клетки Невропептидите и невротрофините играят ключова роля в съдовите дерматози (по-точно в процеса на оздравяването на раните) Новости в областта на булозните дерматози Anti-p200 Pemphigoid е новооткрито автоимунно кожно заболяване, което се характеризира с наличието на напрегнати мехури в резултат на субепидермално увреждане и предимно неутрофилна инфилтрация в областта на дермо-епидермалната граница (ДЕГ). Директната имунофлуоресценция (ДИФ) от перилезионална кожа демонстрира линеарно отлагане на IgG и C3 по хода на ДЕГ. Индиректната имунофлуоресценция (ИИФ) върху субстрат от сепарирана с 0.1 М NaCl човешка кожа, показва локализация на антителата откъм дермалната страна на изкуствената була. Антигенът, с който реагират автоантителата, е с молекулно тегло 200 kDa (p200), локализиран е в долната част на lamina lucida и може да бъде идентифициран посредством имуноблот (Western blot). Точната идентичност на p200, за който се предполага, че играе важна роля в клетъчно-опосредстваната адхезия, все още е неизвестна. Засега се знае, че се отличава в структурно отношение от BP-Ag I (230kDa), BP-Ag II (180kDa), laminin 1 и 5, 64 integrin, както и от четвърти тип колаген. Биохимичният анализ на p200 молекулата показва наличие на неколагенов N-гликозилиран кисел протеин с изоелектрична точка oколо 5.5. Новооткритата булозна дерматоза се поддава успешно на конвенционална терапия. Rituximab е надеждно средство за лечение на тежките форми на Pemphigus Rituximab (MabThera в Европа, Rituxan в САЩ)** е добре толериран и много ефективен препарат за лечение на пациенти с тежки форми на пемфигус, както и за такива, при които са налице противопоказания за приложението на кортикостероиди и/или имуносупресори, показаха предварителните резултати от проучване на P.Joly и сътр. от на Френското научно дружество по автоимунни булозни дерматози. Целта на проучването е била да оцени ефективността и сигурността от прилагането на rituximab при 11 пациента с тежки форми на пемфигус, на възраст между 36 и 80 (средно 55) години, разпределени в зависимост от чувствителността им към конвенционалната терапия, в следните категории: пациенти с кортикорезистентен пемфигус (n=3) - при тях не е наблюдавано подобрение, въпреки едномесечното лечение с prednisone в доза 1.5мг/кг/дн пациенти с кортикозависим пемфигус (n=5), дефиниран като възникване на повече от два рецидива в хода на лечение с prednisone в доза над 20мг/дн пациенти, при които е започнато лечение с rituximab (n=3), поради наличие на противопоказания за прилагане на кортикостероиди или регистриране на тежки нежелани реакции от употребата им в миналото По отношение на клиничния вариант на заболяването, разпределението на участниците по групи е било следното: шест пациента с Pemphigus vulgaris, двама с Pemphigus foliaceus и един с Pemphigus paraneoplasticus, като средната площ на обхванатата от лезии кожа (mean body surface area) е била 23%, а средният титър на антиепидермалните антитела е възлизал на 1:250. Предварителните резултати от проучването показват, че за наблюдавания тримесечен период след започване на терапията с rituximab, при 83% (7 от 11) е постигната пълна ремисия на кожното страдание, а при 17% (2 от 11) е наблюдавана частична ремисия. Не са отчетени сериозни нежелани лекарствени реакции, с изключение на два случая на преходно главоболие и астения. * Повече информация и пълен списък на абстрактите от изнесените презентации на ХIII Конгрес на EADV (17 - 21 ноември 2004), можете да намерите on-line на www.eadv.org. ** Rituximab e химерично рекомбинантно човешко антитяло, насочено срещу CD20 антигена, експресиран върху повърхността на нормалните и малигнените B-лимфоцити. За приложението на антитялото при Неходжкинов лимфом четете в рубрика Хематология. В България rituximab е регистриран за употреба с търговското име MabThera на фирмата Hoffman-La Roche. За повече информация: www.rituxan.com и www.bda.bg.