Нови медикаменти за лечение на лимфомите



01/12/2004
Нови средства за лечение на Ходжкинов (ХЛ) и Неходжкинов лимфом (НХЛ) могат да подобрят значителнo прогнозата при тези заболявания, показаха резултатите от обзорен анализ на Bruce D. Cheson от Georgetown University във Вашингтон, САЩ, публикуван в Cancer Journal for Clinicians през ноември (1). ХЛ и НХЛ са малигнени заболявания, които се различават по своите молекулни, генетични и клинични характеристики, което определя диференциран подход при терапията им. Лимфомите представляват 4% от новодиагностицираните неопластични заболявания в САЩ и са петата причина за смъртност от малигнени заболявания. Въпреки наблюдавания спад в честотата на повечето ракови заболявания, остават неизвестни причините, поради които нараства броят на болните с новодиагностициран лимфом. Неходжкинови лимфоми Те представляват хетерогенна група неоплазии, водещи началото си от T- и В-лимфоцитите. Тяхната класификация се основава на генетични, имунофенотипни и клинични характеристики. Последната ревизирана класификация на Световната здравна организация от 1999 година (2) e показана в карето по-долу: Според клиничното си поведение, НХЛ се разделят на индолентни (с бавно развитие), агресивни и много агресивни. Все още няма ясна концепция за лечението на началните (тлеещи, smoldering) стадии, като повечето автори препоръчват изчаквателна позиция (watch-and-wait). Моноклоналните антитела са новост в терапията на В-клетъчните лимфоми в ранен стадий. Rituximab, химерично анти CD-20 (cluster of differentiation) моноклонално антитяло, се използва с успех при лечението на индолентния НХЛ. Последните клинични проучвания за този медикамент обаче не показват по-добри резултати при увеличаване на общата дозировка на препарата www.rituxan.com. Други моноклонални антитела, използвани при лечението на НХЛ, са alemtuzumab (www.campath.com), epratuzumab (www.amgen.com), apolizumab (www.pdl.com), galiximab (www.asco.org). Alemtuzumab е хуманизирано моноклонално антитяло, насочено срещу CD-52 антигена, който се открива по повърхността на лимфоцити, моноцити, макрофаги и еозинофили. До момента неговата функция не е изяснена. Alemtuzumab се използва с успех при лечението на хроничната лимфоцитна левкемия и Т-клетъчния лимфом, но е с недоказан ефект при В-клетъчните лимфоми. Останалите моноклонални антитела са с все още недоказан ефект при лечението на НХЛ. Еpratuzumab е хуманизирано IgG1-моноклонално антитяло срещу CD-22 антигена, който се експресира по повърхността на различни лимфоми. Аpolizumab е моноклонално антитяло, насочено срещу полиморфна детерминанта на HLA-DR и се открива както върху нормални В-лимфоцити, така също и при половината от пациентите с лимфоми. През последните години се наблюдава увеличение на резистентността към моноклоналните антитела, особено към rituximab. Като причини се посочват неправилно дозиране, по-малка експресия на CD-20 и неосъществено взаимодействие между препарата и туморната клетка. Резистентността може да бъде преодоляна чрез радиоимунотерапия, при която моноклоналното антитяло е свързано с радиоизотоп. В радиоимунотерапията се използват два препарата - Y-90 ibritumomab tiuxetan – (Zevalin, www.zevalin.com) и I-131 tositumomab (Bexxar, www.bexxar.com), които са анти CD-20 моноклонални антитела, свързани съответно с Y-90 и I-131. Първото средство предизвиква миелосупресия в периода от седма до девета седмица от лечението. Препаратът не трябва да се прилага при хипоцелуларен костен мозък (под 15% клетъчно богатство), ангажиране на над 25% от костния мозък от малигнения процес, тромбоцити < 100 000/мм3 и левкоцити < 1500/мм3. Zevalin и Bexxar са със сравними ефекти по отношение прогнозата на лимфомите, но са необходими повече проучвания за тяхната токсичност. Едно от новите средства за лечение на НХЛ са antisense олигонуклеотидите. Те представляват химично модифицирани едноверижни ДНК молекули, които имат нуклеотидна последователност, комплементарна на таргетната мРНК. Това им позволява да инхибират експресията на патологични гени. Тъкъв патологичен ген е BCL-2, експресиран при В-клетъчните лимфоми и хроничната лимфоцитна левкемия. За да се инхибира действието на таргетната РНК, antisense олигонуклеотидите трябва да се инкорпорират в клетките чрез ендоцитоза, като след това чрез хибридизация с мРНК се потиска експресията на гена. G3,139 (oblimersen sodium - Genasense, www.genta.com) е първият BCL-2 antisense олигонуклеотид в етап на клинично проучване. Той е изграден от 18 модифицирани ДНК-бази и е насочен срещу първите шест кодона на BCL-2 мРНК. Предполага се, че G3,139 би имал по-добър ефект при съвместно приложение с други медикаменти, тъй като потенцира ефекта на rituximab, fludarabine (www.fludara.com) и cyclophosphamide (www.baxter-oncology.com). Химиотерапевтични средства в етап на клинично проучване са и: галиевият нитрат (gallium nitrate), bendamustine, bortezomib, хистоновите деацетилазни инхибитори, макролидовият аналог rapamycin. Ходжкинов лимфом ХЛ представлява 14% от всички лимфоми. Въпреки неясната етиология на ХЛ е установено, че пациентите с анамнеза за инфекциозна мононуклеоза са с три пъти по-голям риск от развитие на заболяването. Този факт подкрепя хипотезата за ролята на EBV в етиологията на малигнения процес. Новата ревизирана класификация на СЗО (2) включва два типа ХЛ: класически ХЛ и нодуларен ХЛ с лимфоцитно предоминиране (nodular lymphocyte predominant HL). Първият тип включва нодуларната склероза (NS), класически ХЛ с лимфоцитно богатство (lymphocyte-rich classical – LRC), смесен тип (mixed cellularity – MC) и ХЛ с лимфоцитно изчерпване (lymphocyte depletion – LD). В ранните стадии на ХЛ средство на избор е лъчетерапията. При този метод на лечение се постига ремисия при над 95% от пациентите.Лъчетерапията е свързана с редица нежелани ефекти, включително и появата на вторичен малигнен процес. Според последните проучвания, химиотерапията с doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine (ABVD) в ранните стадии на Ходжкиновия лимфом не показва предимства пред конвенционалната лъчетерапия (www.deltronix.com/public/li/moppabvd.html и www.lymphomainfo.net/therapy/chemotherapy/abvd.html). В напредналата фаза на заболяването ABVD схемата е „златен стандарт“ в терапията, тъй като медикаментите се въвеждат интравенозно, има по-малка кумулативна миелотоксичност и по-нисък риск от поява на други малигнени заболявания. В етап на проучване е интензивният bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbozine, and prednisone (BEACOPP) режим, създаден от German Hodgkin Lymphoma Group. Все още няма достатъчна информация за ефекта на анти-CD30 моноклоналните антитела и gemcitabine (аналог на deoxycitidine) в лечението на ХЛ. (ОИ) Използвани източници: 1. Cheson B. What is new in lymphoma? A Cancer Journal for Clinicians 2004; 54: 260-272 http://caonline.amcancersoc.org 2. Harris N., Jaffe E., Diebold J. et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting - Airlie House, Virginia, November 1997. Journal of Clinical Oncology 1999; 17: 3835–3849 www.jco.org