Големината на BCG белега корелира с риска от развитие на астма



01/12/2004
Диаметър на белега от имунизация с BCG (Bacillle Calmette-Guerin) срещу туберкулоза по-малък от 5 мм е свързан с по-висок риск от развитие на астма сред децата и юношите, показаха резултатите от проучване на учени от Federal University of Pernambuco в Бразилия, публикувани в списание Indian Pediatrics през септември (1, 2). В проведеното случай-контрола (case-control) изследване са били включени деца на средна възраст 8.8 години, разделени на две групи: 1. деца с наличие в анамнезата на три предшестващи епизода на затруднения в дишането, повлияни от прилагане на бронходилататор (n = 90) 2. контроли - деца на същата възраст, без документирани предходни епизоди на задух, свиркащи хрипове в гърдите и атопично заболяване (n = 90) Всички участници са били имунизирани в рамките на първия месец след раждането им с BCG ваксина, съдържаща така наречените щамове Moreau, която се отличава с отлична потентност и се препоръчва като средство на избор от Световната здравна организация (СЗО). По време на проучването при никое от децата не са наблюдавани състояния, водещи до анергия (системно недохранване, имуносупресия, в резултат на тежко заболяване или употреба на медикаменти, фебрилни епизоди или имунизиране с живи вирусни ваксини 30 дни преди началото на проекта). Информация за наличието и честотата на астматичните пристъпи, фамилна анамнеза за атопична патология (астма, алергичен ринит и атопичен дерматит), за социалните условия и средата на живот, както и епидемиологични данни за туберкулоза в района на местоживеене, е била събирана и обработвана от опитни анкетьори. Авторите са провели и кожно-алергично тестуване с микрокърлежи в областта на предмишницата при всички деца. За наличие на маркер на атопия се приема позитивирането на теста под формата на уртика 3 мм на 15-та минута при участниците от първата група, спрямо негативна реакция при контролите. Големината на BCG белега е определяна от двама независими наблюдатели, посредством изчисляване на средно-аритметичната стойност от дължината на трансверзалния и лонгитудиналния диаметър на белега. Резултатите показват, че BCG белег с диаметър по-малък от 5 мм се среща 3.2 пъти по-често сред децата с астма, спрямо контролите (p<0.01). Данни за фамилна атопична предиспозиция са налице при 87.7% от участниците от първата група, спрямо 57.3% при тези от втората (р<0.01), а кожно-алергичният тест е позитивен при 70% от децата с астма, в сравнение с 11.1% при контролите (р<0.01). Идеята на д-р Rosangela de M.Queiroz и сътр. да проверят хипотезата за наличието на връзка между средния диаметър на BCG белега и честотата на астма при деца на възраст между 6-14 години се базира на данни от научната литература: при астмата има превалиране на Т-helper 2 (Th2) лимфоцитния имунен отговор към често срещани въздушни алергени, спрямо по-изразения Тh1 отговор при здрави, неатопични индивиди - налице е Th1/Th2 дисбаланс клиничните симптоми на астма са по-чести сред деца, показали по-ниска реактивност на кожния туберкулинов тест (Mantoux), която също се определя от степента на проява на Тh1 имунния отговор (3) BCG ваксината, приложена интрадермално, индуцира дори в новородени значително увеличаване на Тh1-протективните цитокини – Interferon gamma (INF-gamma), Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-alpha), IL-12, IgG2-alpha и др., в отговор към микобактериалните антигени, като се счита, че тъканната реакция на мястото на имунизацията корелира с нивото на продукция на INF-gamma – респективно големината на кожния белег би трябвало да е надежден маркер за оценка на потенциала за развитие на Тh1 имунен отговор (4). Интерпретация на резултатите: Формирането на BCG белега зависи от: използвания при ваксинацията щам и доза метода на имунизиране квалификацията на медицинския персонал възраст и пол на детето отговора към ваксината Предходни проучвания в тази област лансират идеята, че при астматиците BCG белегът е по-малък (4) и това вероятно се дължи на по-нисък потенциал от страна на организма да отговори с индуциране на Тh1-лимфоцитните клонове и съответно на недостатъчна продукция на INF-gamma. Алтернативна хипотеза, обясняваща по-малкия диаметър на BCG белега сред децата с астма, се опира на предположението, че при тях дозата на приложената ваксина явно не е достатъчна, за да доведе до девиация на имунния отговор – преминаване от характерния за алергичното заболяване Th2-имуненен отговор към такъв от Тh1-фенотип. Важен принос на проучването е предположението на авторите, че големината на BCG белега, в качеството си на маркер на степента на проява на Тh1-имунния отговор още в първите седмици след апликация на ваксината и на намалената продукция на INF-gamma, е по-надежден метод за верифициране на Тh1-клетъчния отговор при астматици, в сравнение с туберкулиновия тест (който се променя под влияние на странични фактори). Под заглавие „Ефект от BCG-ваксинацията при деца с астма в ученическа възраст“ през октомври в Pediatric Allergy and Imunnology бяха публикувани резултатите от сходно проучване на д-р Vargas и сътр. от Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias в Мексико (5). При 67 деца с астма, разделени на две групи, е осъществена рандомизирана апликация на BCG-ваксина или съответно на плацебо, с последващо наблюдаване на ефекта по отношение на имунния отговор в рамките на една година. Резултатите показват, че при пациентите от двете групи не е настъпила промяна в честотата и тежестта на астматичните пристъпи. „BCG-ваксината сред астматичните деца не води до индуциране на продължителен Тh1-имунен отговор, макар че би могла да предотврати увеличаването на Th2-клетъчния отговор сред контролната група“, коментират авторите. Тази хипотеза потвърждава изказаната от д-р Queiroz и сътр. идея, че макар и да не може да предизвика девиация на имунния отговор при астматици, BCG-ваксината вероятно е в състояние да ги предпази от възникване на атопични прояви (при липса на подчертана генетична предиспозиция) (1, 2). Новите тенденции: Настоящите изследвания в областта на разработване на нови ваксини срещу туберкулоза се базират на идеята за необходимостта от индуциране на продължителен Тh1-имунен отговор. Според данните от две публикувани наскоро проучвания (6, 7), прогресирането на микобактериалната инфекция зависи не само от липсата на добър Тh1-имунен отговор, но и от наличието на така наречения „подмолен“ Th2-подобен клетъчен отговор (Th2-like response), в който важна роля играе продукцията на IL-4 и IL4-delta 2, и който потиска бактерицидната функция и води до токсичност на TNF-alpha. Ако тези данни се потвърдят от бъдещи проучвания, новосъздадените ваксини ще трябва да инхибират предшестващия Th2-подобен отговор. Подобни ваксини могат да бъдат разработени. Те вече са доказали ефективността си при заразени с туберкулоза мишки. (ММ) Използвани източници: 1. De Queiroz Rosangela M., Sarinho S., Sarinho E. et al. Relationship between BCG scar size and asthma in children?, Indian Pediatrics Sep. 2004; 41: 916 – 921 www.indianpediatrics.net 2. BCG scar size linked to future asthma risk www.medscape.com/viewarticle/491744 3. Shirakawa T., Enomoto T., Shimazu S. et al. The inverse association between tuberculin responses and atopic disorder. Science 1997; 275: 77 – 79 www.science.com 4. Sarinho E., Schor D., Veloso M. et al. BCG scar and asthma: a case control study, J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 1199 – 1200 www3.us.elsevierhealth.com/jaci/ 5. Vargas M., Bernal-Alcantara D., Vaca M. et al. Effect of BCG vaccination in asthmatic schoolchildren; Pediatr Allergy Immunol. 2004 Oct; 15, 5: 415 – 20 www.ncbi.nlm.nih.gov и www.blackwellpublishing.com/journal.asp?ref=0905-6157 6. Rook G., Hernandez-Pando R., Dheda K. IL-4 in tuberculosis: implications for vaccine design; Trends Immunol. 2004 Sep. 25, 9: 483 - 488. Review www.ncbi.nlm.nih.gov и www.trends.com/it/default.htm 7. Demissie A., Abebe M., Aseffa A. et al. Healthy individuals that control a latent infection with Mycobacterium tuberculosis express high levels of Th1 cytokines and the IL-4 antagonist IL-4delta2; J Immunol. 2004 Jun 1; 172, 11: 6938 – 43 www.ncbi.nlm.nih.gov и www.jimmunol.org