Употребата на erythromycin с мощни инхибитори на CYP3A увеличава риска от внезапна сърдечна смърт



01/11/2004
Едновременната употреба на еrythromycin и CYP 3A инхибитори повишава риска от внезапна сърдечна смърт (ВСС) пет пъти, особено в комбинация с блокерите на калциевите канали diltiаzem или verapamil, показаха резултатите от проучване на д-р Ray и сътр. от Vanderbit University School of Medicine в Нешвил, САЩ, публикувани в New England Journal of Medicine (NEJM) през септември (1). Комбинирането на еrythromycin и мощни CYP 3A инхибитори трябва да бъде избягвано, заключиха тези изследователи (2). „Прилаган перорално, еrythromycin удължава камерната реполаризация и в литературата има съобщения за индуциране от приложението му на специфична форма на камерна тахикардия – torsades-de-pointеs*. В организма медикаментът се метаболизира изключително от цитохром P-450 изоензим CYP 3A, в резултат на което лекарства, инхибиращи активността на CYP 3A, могат да увеличат плазмените концентрации на еrythromycin и по този начин да увеличат риска от камерни аритмии и ВСС,“ пишат д?р Ray и сътр. Проучването е първото, поставило си за цел да оцени риска от възникване на ВСС в условията на перорален прием на еrythromycin, като същевременно обхване широк контингент от популацията. Авторите са използвали ретроспективна информация от медицинските досиета и смъртните актове на пациенти, включени в така наречената кохорта на преминалите през здравноосигурителната система Medicaid на територията на щата Teнеси (Tennessee Medicaid enrollees) за периода 1988-1993, при които е настъпила ВСС** в резултат на сърдечни проблеми. Случаи, при които според документацията е възможно ВСС да е настъпила в резултат на други кардиогенни причини (сърдечна недостатъчност, брадиаритмия) или некардиогенни такива (медикаментозно предозиране, тежка пневмония), не са били обект на изследването. Авторите са прегледали медицинските досиета и информационната база данни от фармакологичните файлове на Medicaid за отчитане на текущата, миналата или липсата на употреба на еrythromycin и инхибитори на CYP 3A – антимикотици от групата на азолите, блокери на калциевите канали (diltiazem и verapamil) и troleandomycin (макролиден aнтибиотик). За да увеличат достоверността на резултатите, изследователите са включили като контроли случаите на употреба на amoxicillin (друг антибиотик с показания за приложение, припокриващи тези на еrythromycin, но без ефект върху камерната реполаризация) и тези на лечение с еrythromycin в миналото. Резултати от проучването: Рискът от ВСС е два пъти по-голям сред приемащите еrythromycin, спрямо групата на нелекуваните с изследваните антибиотици (съотношение на честотите IR: 2.01; доверителен интервал СI = 95%; р = 0.03). Такъв статистически значим риск не е отчетен сред провеждалите в миналото терапия с еrythromycin (IR = 0.89; CI = 95%; p = 0.26), както и сред настоящите случаи на употреба на amoxicillin (IR = 1.18; CI = 95%; p = 0.65) При едновременно лечение с еrythromycin и CYP 3A инхибитори рискът за ВСС е повече от пет пъти по-голям спрямо контролите – пациенти, които не са подложени на терапия нито с CYP 3A инхибитори, нито с други от изследваните антибиотици (IR = 5.35; CI = 95%; p = 0.004) Не е установено увеличаване на риска от ВСС в случаите на едновременна терапия с amoxicillin и CYP 3A инхибитори, както и при монотерапия с някои от посочените антибиотици и данни за употреба на CYP 3A инхибитори в миналото Блокерите на калциевите канали (diltiazem и verapamil) в най-голяма степен увеличават риска от ВСС при комбиниране с еrythromycin, в сравнение с другите CYP 3A-инхибитори Механизмът на възникване на ВСС най-вероятно се дължи на увеличаване на плазмените нива на erythromycin, в резултат на инхибиране на CYP 3A, а това от своя страна води до дозазависимо удължаване на QТ- интервала и поява на камерни аритмии „След като вероятността от ВСС нараства пет пъти сред приемащите едновременно erythromycin и CYP 3A инхибитори и при наличие на алтернативи на тази комбинация, тя трябва да бъде избягвана в клиничната практика“, коментира в заключение д-р Ray. Лекари предупреждават: лекарства удължават QТ-интервала Под това заглавие в същия септемврийски брой на NEJM излезе уводна статия на д-р Barbara Liu и д-р David Juurlink от University of Toronto в Канада, разглеждаща вероятните механизми, чрез които различни медикаменти самостоятелно или в комбинация индуцират удължаване на QТ-интервала и възникване на потенциално опасни нарушения в сърдечния ритъм (3). QТ-интервалът се приема за удължен, ако продължава над 450 msec при мъжете и над 460 msec при жените, като това удължаване се дължи най-често на забавена камерна реполаризация, медиирана от инактивиране на калиевите канали (уязвимо място за блокиране от различни медикаменти) и преминаване екстрацелуларно на инрацелуларните К+ йони. Забавената реполаризация от своя страна води до ранна деполаризация и тригериране на полиморфни камерни аритмии - torsades-de-pointеs (4, 5). Въпреки че много лекарства се асоциират с удължаване на QТ-интервала (5, 6), някои от тях имат особено значение (антиаритмици клас IA, aнтидепресанти, невролептици, антибиотици – макролиди и хинолони, антимикотици и др.), не само защото се употребяват масово в практиката, но и защото участват в различни по вид лекарствени взаимодействия, увеличаващи риска от възникване на полиморфни камерни аритмии при иначе здрави хора (за повече информация www.drug-interactions.com). „При назначаване, в условията на комбинирана терапия, на някой от изброените по-горе медикаменти винаги е необходимо лекарят да вземе под внимание възможността за възникване на лекарствени взаимодействия“, коментират авторите и допълват, че „лекарствата, удължаващи QТ-интервала трябва да се предписват много предпазливо, едва след отчитане на съотношението полза/риск“. (MM) * Torsades-de-pointes – полиморфна форма на камерна тахикардия, характеризираща се с удължен QТ-интервал и често повтарящи се краткотрайни залпове (20–25 s) от много високо честотна (200-250/min) тахикардия, при която QRS-комплексите непрекъснато и неравномерно се променят по форма, амплитуда и електрическа ос. На ЕКГ се наблюдава картината на усукване или извиване на QRS около изоелектричната линия. Състоянието не рядко може да доведе до ВСС. ** Състоянието на ВСС е дефинирано като внезапна загуба на пулс, оказала се фатална в рамките на 48 часа, дължаща се на камерна тахиаритмия и липса на други некардиогенни причини за смъртта. Използвани източници: 1. Ray W., Murray K., Meredith S. et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes; NEJM, Sep 2004, 351: 1089 – 96 www.nejm.org 2. Barclay L. Erythromycin plus antihypertensives increase risk of sudden cardiac death www.medscape.com/viewarticle/488921 3. Liu B., Juurlink D. Drugs and QT interval – caveat doctor; NEJM, Sep 2004, 351: 1053 – 56 www.nejm.org 4. www.emedicine.com 5. Tamargo J., Drug-induced torsades de pointes: from molecular biology to bedside; Jpn. J. Pharmacol. 2000, 83: 1 – 19 www.ncbi.nlm. nih.gov 6. www.torsades.org