Акнеиформеният обрив е добра новина при лечение с cetuximab



01/11/2004
Появата и тежестта на акнеиформения обрив по време на лечение с Erbitux (cetuximab) при пациенти с напреднал метастазирал колоректален карцином корелира с по-добър отговор на терапията и с по-дълга преживяемост, съобщи проф. Eric van Custem от Gasthuisberg University в Leuven, Белгия през октомври в Женева (1, 2). „Открихме връзка между наличието на обрива и действието на медикамента – колкото по-тежка е кожната реакция, толкова по-ефективно е лечението. Макар че засега нямаме обяснение на този факт, неговото установяване е от голямо значение“, коментира проф. Van Custem по време на ХVI съвместен симпозиум на Европейската организация за изследване и лечение на рака, Националния онкологичен институт на Швейцария и Американската асоциация за изучаване на рака*. Белгийските учени са изследвали ефикасността на комбинацията cetuximab (моноклонално антитяло, блокиращо епидермалния растежен фактор – epidermal growth factor, EGF) и irinotecan (цитостатик) при 346 пациента с метастазирал колоректален карцином, при които не е имало повлияване от поне два предхождащи химиотерапевтични курса. Резултатите показват, че 87% от болните са развили акнеиформен обрив, ангажиращ лицето, врата и трункуса. При тези от тях с най-тежката форма на кожната реакция е отчетен среден период на преживяемост 13 месеца след терапията, спрямо 4.9 месеца при останалите с по-дискретни кожни лезии. Пациентите, при които не е наблюдаван акнеиформен обрив в хода на лечението, са преживели само 2.1 месеца след това. Обривът рядко налага редукция в дозирането или прекъсване на терапията с cetuximab. Той обикновено е обратим - т.е. изчезва след завършване на лечебния курс. Инхибиторите на EGFR (epidermal growth factor receptor) – ново направление в антитуморната терапия През февруари Американската агенция за храните и лекарствените средства (FDA) одобри cetuximab – Erbitux на американската компания ImClone Systems Inc. за самостоятелно лечение или в комбинация с irinotecan при пациенти с EGFR-експресиращ метастазирал колоректален карцином, рефрактерен на монотерапия с irinotecan (3). Cetuximab е специфично насочено към EGFR антитяло, първото оторизирано за продажба на фармацевтичния пазар. То бе одобрено от FDA по т.нар. ускорена програма (accelerated approval program), която дава разрешение за пускане в употреба на медикаменти за лечение на ракови и други животозастрашаващи заболявания, на базата на ранни проучвания за тяхната ефективност (4, 5). Един от последните научни проекти, изследващи ефективността на cetuximab при пациенти с EGFR-експресиращ, метастазирал колоректален карцином, авансирал в рамките на/или след тримесечно лечение с irinotecan, бе публикуван през юли от Cunningham и сътр. в New England Journal of Medicine (NEJM) (6). В проучването са били включени 329 пациента, отговарящи на посочените критерии, разделени на две групи – 218 от тях са третирани с комбинацията сetuximab и irinotecan, a останалите 111 души – само с сetuximab. Резултатите показват двойно по-добър отговор от лечението при получавалите едновременно двата медикамента, спрямо лекуваните с монотерапия, съответно 22.9% спрямо 10.8% (доверителен интервал 95%, р = 0.007). Времето, необходимо за прогресиране на заболяването, е изчислено средно на 4.1 месеца в първата, спрямо 1.5 месеца във втората група (р<0.001), а периодът на преживяемост е удължен на 8.6 месеца при подложените на комбинирана терапия, спрямо 6.9 при монотерапевтичната група (р = 0.48). „Данните са показателни - Еrbitux се оказа ефективен при най-трудната категория пациенти – тези с метастази и без резултат от предшестваща терапия. Действието на комбинираното лечение Еrbitux/irinotecan не се влияе от броя и вида на проведените преди това химиотерпевтични курсове“, коментира проф. Cunningham (7). Какъв е механизмът на действие на EGFR инхибиторите? Д-р Stanley Cohen е първият учен, успял да идентифицира EGF и неговия 170 кD рецептор EGFR, за които по-късно е установено, че имат отношение към неконтролираната пролиферация на туморните клетки посредством автокринни механизми, стимулиращи растежа на анапластичните клетки (8). Cetuximab е химерично моноклонално антитяло**, което се свързва компетитивно с екстрацелуларния домен на EGFR, тъй като има десет пъти по-голям афинитет от EGF, и предизвиква димеризация и намаляване на броя на автокринните и паракринните му действащи участъци. По този начин рецепторната блокада инхибира по-нататъшната каскада на вътреклетъчно молекулярно сигнализиране, и в частност активността на ензима тирозинкиназа, необходима за EGFR-медиираната туморогенеза. Това от своя страна води до нарушаване процеса на пролиферация на малигнените клетки, потискане на раковата инвазия и метастазирането, както и ограничаване на туморната ангиогенеза. Установено е, че EGFR се продуцира от голяма част от клетките на различни по вид неоплазми – в областта на врата, гърдите, дебелото черво, белия дроб, простатата, бъбрека, яйчниците, мозъка, панкреаса и пикочния мехур (8). „Настоящите проучвания са установили чрез имунохистохимични техники, че само при 20% от пациентите с карцином на колона не се експресира EGFR. Необходимо е да разберем как ще действа Erbitux при т.нар. EGFR-негативни пациенти“, коментира проф. д-р Hochster от New York School of Medicine. Cetuximab се аплицира парентерално с по-висока стартова дозировка и последваща редукция в хода на поддържащата терапия. Препаратът може да се прилага както съвместно с irinotecan (6, 10), така и с радиотерапия, като потенциалът на последната комбинация подлежи на бъдещо обстойно проучване (11). Най-честите нежелани лекарствени реакции при приложението на сetuximab са: чувство на умора и отпадналост и поява на акнеиформен обрив по лицето, врата и трункуса. По-ряко се наблюдават прояви на фебрилитет, гадене, повръщане, абдоминални болки, втрисане и затруднение в дишането по време на инфузия, главоболие, запек и др. (12). На този етап препаратът е лицензиран за употреба в САЩ, Швейцария, Аржентина, Чили и Мексико. През юли научният комитет на Европейската комисия каза, че ще одобри сetuximab за приложение и на фармацевтичния пазар на Европейския съюз (ЕС), който ще се продава в 25 държави-членки на ЕС и в Исландия и Норвегия (6). „Тази година беше свършена забележителна работа в изследването на колоректалния карцином – открити бяха нови модели на лечение не само за пациентите в начален стадий на заболяването, но и за тези с напреднал, метастазирал рак, които ще бъдат на разположение на болните в най-скоро бъдеще“, пише списание British Medical Journal (BMJ), което публикува през юли обзор на тема: „Нови подходи в лечението на карцинома на колона“ (13). (ММ) * 16 EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), NCI (National Cancer Institute), AACR (American Association of Cancer Research) Symposium of Molecular Targets and Cancer Therapeutica, Geneva, 28.09.-01.10.2004 ** Мишите (murine) моноклонални антитела водят до образуване в организма на human-murine (човешки срещу мишите) антитела. Химеричните антитела се синтезират чрез специални генетични рекомбинантни технологии и могат да бъдат human-murine или изцяло human (човешки). Използвани източници: 1. www.reutershealth.com 2. http://oncology.fecs.be 3. www.fda.gov/cder/drug/infopage/erbitux/default.htm 4. www.medscape.com/viewarticle/480387 5. www.pslgroup.com/dg/24489a.htm 6. Cunningham D., Humblet Y., Siena S. et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan-rafractory metastatic colorectal cancer. NEJM 2004; 351(4): 317- 9 www.nejm.org 7. Cunningham D. et al. Cetuximab (C225) alone or in combination with irinotecan (CPT-11) in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-positive, irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer (MCRC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003. 22. Abstract 1012 www.theoncologist.alphamedpress.org 8. Nahta R., Hortobagyi G., Esteva F. et al. Growth Factor Receptors in Breast Cancer: Potential for Therapeutic Intervention. Oncologist 2003; 8: 5-17 www.ncbi.nlm.nih.gov 9. www.medscape.com/viewarticle/469463 10. www.asco.org 11. Baumann M., Krause M. Targeting the epidermal growth factor receptor in radiotherapy: radiobiological mechanisms, preclinical and clinical results. Radiother Oncol. 2004 Sep; 72(3): 257-266 www.ncbi.nlm.nih.gov 12. www.cancer.org 13. Slevin M., Payne S. New treatments for colon cancer. BMJ 2004 Jul; 329: 124-6 www.bmj.com