Антипролиферативен транскрипторен фактор липсва при астматици



01/10/2004
Липсата на антипролиферативен транскрипторен фактор C/EBPalpha (CCAAT/enhancer binding protein) в гладкомускулните клетки на бронхите при астматици води до усилена пролиферация на тези клетки, показаха резултатите от проучване, публикувано през август в New England Journal of Medicine (NEJM) (1). Според авторите на проучването д-р Roth и сътр. от университета в Сидни, Австралия липсата на C/EBPalpha обяснява защо глюкокортикостероидите (ГКС) не успяват да инхибират клетъчната пролиферация на бронхиалните гладкомускулни клетки при пациентите с астма. С цел да изследват антипролиферативния и противовъзпалителен ефект на ГКС, учените са култивирали бронхиални гладкомускулни клетки от 20 пациенти с астма, осем пациенти с емфизем и 26 контролни лица. Те са установили, че ГКС (budesonide, dexamethasone, prednisolone и hydrocortisone) активират глюкокортикоидния рецептор в бронхиалните гладкомускулни клетки и на двете групи изследвани лица – с астма и без астма, но потискане на пролиферацията се наблюдава само в клетъчните култури на лицата без астма. Протеинът C/EBPalpha е открит чрез имуноблот тест във всички бронхиални гладкомускулни клетки от изследваните без астма лица и липсва при тези с астма. Тъй като периферни лимфоцити, изолирани от еднакъв брой лица от двете групи, експресират C/EBPalpha, д-р Roth и сътр. предполагат, че липсата на този транскрипторен фактор е специфична за бронхиалните гладкомускулни клетки. Антипролиферативният ефект на ГКС не се проявява при астматици, поради отсъствието на C/EBPalpha, който е необходим за формиране на комплекс с глюкокортикоидния рецептор, обобщават авторите. Комплексът се възстановява, когато бронхиални гладкомускулни клетки от пациенти с астма се подложат на трансфекция (пренос на генетичен материал от една клетка в друга) с човешки C/EBPalpha вектор (носител). При тях се регистрира забавена скорост на пролиферация в сравнение с клетките без трансфекция, с възможност за инхибиране на пролиферацията при последващо въвеждане на ГКС. „Един нов терапевтичен подход може да се базира на повторно активиране на транслацията на C/EBPalpha специфично в астматичните гладкомускулни клетки. Ако това се окаже успешно, ние дориможе да предложим лекарство за астма. Дотогава ГКС в комбинация с бета-2-агонисти се явяват най-добрия наличен избор,“ заяви д-р Roth. Изследователският екип от Австралия е установил, че активирайки глюкокортикоидния рецептор, ГКС инхибират серум-индуцираната секреция на интерлевкин-6 (IL 6) в бронхиалните гладкомускулни клетки и на двете групи лица – с астма и без астма. IL 6 e плеотропен цитокин, продуциран от голяма група клетки, вкл. фибробласти, макрофаги, ендотелни клетки, Т- и B-лимфоцити. Регулирането на продукцията на IL 6 е важна част от нормалната биологична хомеостаза. Дисбаланс в нивата му се открива при редица заболявания, едно от които е астмата. Фактът, че цитокин-инхибиторният ефект на ГКС не изисква участие на C/EBPalpha показва, че антипролиферативното и противовъзпалителното им действие се медиират от различни сигнални пътища. За астматиците е характерна увеличена маса на дихателната гладка мускулатура, реализирана по пътя на хипертрофия и хиперплазия (1, 2). Това обяснява други две особености при тях: хиперреактивност на дихателните пътища и миграция на имунокомпетентни клетки в гладката мускулатура, обуславящи процеса на хронично възпаление. Въпросът за произхода на клетките, образуващи допълнителната гладкомускулна маса, е все още нерешен. В свързана редакционна статия в същия брой NEJM, д-р Stephanie Shore изказва хипотезата, че те произхождат от други гладкомускулни клетки (3). В субепителния слой на дихателните пътища при астматици след провокация с алерген са установени също миофибробласти. Фенотипно те заемат междинно място между фибробластите и гладкомускулните клетки - съдържат актинови филаменти и имат контрактилна способност, като при определени обстоятелства могат да се диференцират в клетки с гладкомускулен фенотип. Последни данни сочат, че миофибробластите в дихателните пътища при тези пациенти могат да произлизат от фиброцити – циркулиращи колаген-експресиращи клетки на хемопоетичната тъкан. „Ако фиброцитите са стволовите клетки, отговорни за допълнителната гладка мускулатура, наблюдавана при астма, от това следва че тези клетки могат да се различават съществено от нормалните гладкомускулни клетки. Би било интересно да се установи, дали C/EBPalpha липсва и при фиброцитите,“ пише в заключение др Shore (3). (АК) Използвани източници: 1. Roth M., et al. Dysfunctional interaction of C/EBPalpha and the glucocorticoid receptor in asthmatic bronchial smoothmuscle cells. The New England Journal of Medicine 2004 Aug; 351: 560-574 http://content.nejm.org/cgi/content/full/ 351/6/560 2. Johnson P., et al. Airway smooth muscle cell proliferation is increased in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001 Aug; 164: 474-477 http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/ content/abstract/164/3/474 3. Shore Stephanie. Airway smooth muscle in asthma – not just more of the same. The New England Journal of Medicine 2004 Aug; 351: 531-532 http://content.nejm.org/