Новини от Конгреса за болестта на Parkinson и двигателните нарушения



01/09/2004
Предлагаме ви обобщена селекция на новостите, дискутирани на VIII международен конгрес по проблемите на болестта на Parkinson и двигателните нарушения, състоял се през юни в Рим: Болестта на Parkinson – хипотезата за дисфункция на убихинон-протеазната система Болестта на Parkinson (PD) вероятно се причинява от нарушения на убихинон-протеазната система (ubiquitin-proteasome system, UPS), показа направения от д-р McNaught инфармационен преглед (1). UPS е отговорна за разграждането и клирънса на нежеланите протеини. Мутации в някои от нейните компоненти – ензимите паркин и убихинон-С-терминална хидроксилаза L1 - водят до редки фамилни форми на PD. Други генетични причини за PD, като мутации или трипликации на гена за алфа-синуклеина, може би също инхибират UPS, но директната невротоксичност, дължаща се на дефект в алфа-синуклеина, е хипотетична. Някои фактори на външната среда могат да въздействат като протеазни инхибитори и да прeдизвикват и/или да допринесат за отключване на болестта. За да докаже тази хипотеза, д-р McNaught е използвал животински модели. Въвеждането при плъхове на протеазни инхибитори шесткратно дневно в продължение на две седмици води до прогресивен паркинсонизъм, който се повлиява след прилагането на levodopa или apomorphine. Позитронната емисионна томография (PET) посочва загубата на допаминергични неврони и аутопсията открива сходни изменения с тези, наблюдавани при хората с PD, включително включвания, наподобяващи телцата на Lewi. Според McNaught, хипотезата за дисфункция на UPS представлява важна алтернатива (или допълнение) на хипотезата за токсичност на синуклеина и подсказва, че поне някои форми на PD могат да се дължат на външни протеазни инхибитори. Вероятните невропротектори, включително тези, които помагат за възстановяване на функцията на UPS, могат да бъдат тествани върху животински модели. Настоящата фармакотерапията ENTACAPONE* Комбинацията от levodopa и entacapone предизвиква по-малко дискинетични нарушения в сравнение със самостоятелното прилагане на levodopa, съобщиха д-р Marin и съавт.(2). На плъхове са прилагани levodopa, levodopa с entacapone и плацебо два пъти дневно. Животните получавали levodopa с entacapone са развили по-малко дискинезии, сравнени с групата, приемала само levodopa. Тези резултати подкрепят хипотезата, че по-продължителната допаминергична стимулация предизвиква по-малко дискинетични нарушения. Изследователският екип повдига въпроса дали не е по-добре инхибиторите на катехол-О-метилтрансферазата (COMT, Catechol-O-methyltransferase, COMT), какъвто е entacapone, да се прилагат заедно с levodopa от самото начало на заболяването. * В момента медикаментът не се прилага по обсъжданото показание PERGOLIDE Два случая на пациенти, лекувани с рergolide, които са развили фиброзни усложнения, бяха представени от д-р Agarwal и сътр.(3). Има съобщения за 21 случая на рergolide-предизвикана пулмонална фиброза, като медикаментът е прилаган в дневна доза 1-8 мг за период от една до осем години. При четирима от пациентите фиброзните промени са се повлияли от приложението на кортикостероиди. При новопоявили се диспнея (наблюдавана при 13 от 23-те случая), болки в гърдите, бързо наддаване на тегло и дизурия при болни, които провеждат терапия с рergolide, трябва да се мисли за евентуални фиброзни усложнения. Диагнозата трябва да се потвърди с ЕКГ, КТ на гръден кош, корем и таз. APOMORPHINE Ползите от подкожните инжекции с apomorphine се поддържат по време на поне шест месеца от терапията, въпреки че почти една трета от пациентите преустановяват лечението си поради странични действия. Това показват представените от д-р Trosch и колеги (4) резултати от шестмесечно проучване върху пациенти с тежка форма на PD, лекувани с apomorphine интермитентно подкожно. Началната доза е 2 мг, с постепенно покачване до 10 мг (при средна доза 5 мг). Болните са проследени на първата и втората седмици и на първия, четвъртия и шестия месеци. От 56 участници 17 са се отказали поради развитие на странични реакции. При останалите на шестия месец е отчетено подобрение в двигателната активност по UPDRS (United Parkinson Disease Rating Scale, унифицирана скала за оценка на болестта на Parkinson). Нежеланите реакции са били леки до умерени – гадене, повръщане, локални реакции. Apomorphine, субкутанна форма е одобрен за приложение в САЩ като спасителна терапия при пациенти с моторни флуктуации. Той има относително бързо начало на действието (10-15 минути в други проучвания) с продължителност на ефекта около 90 минути. Медикаментите, коити предстои да влязат в употреба RASAGILINE* Rasagiline е необратим инхибитор на МАО-тип В (Monoamine oxidase type B). Oчаква се да бъде одобрен като монотерапия при пациенти с начална форма на PD и като допълващо лечение към levodopa при тези с напреднала PD. Eдновременното приложение на 1мг rasagiline еднократно дневно и на 200 мг entacapone заедно с всяка доза levodopa понижава показателя „OFF time“** с около 1.2 часа при 0.4 часа за плацебо-групата (P<0.0001), показват резултатите от проучването LARGO, докладвани от д-р Rascol и съавт (5). Вероятно в клиничната практика rasagiline и entacapone ще се приемат в комбинация. Предполага се, че това ще има адитивен ефект поради различните механизми на действие на двата медикамента. * В момента медикаментът не е одобрен за употреба ** OFF time – тоталното време, през което симптомите на болестта на Parkinson не са контролирани адекватно ROTIGOTINE* Д-р Watts и сътр. (6) съобщиха резултатите от шестмесечно проспективно, плацебо-контролирано проучване, в което са участвали 277 пациенти с начална форма на PD. На болните са поставени rotigotine - трансдермални пластири при начална доза 4.5 мг до максимална доза от 13.5 мг. Около 80% от участниците са завършили изследването. Лечението с rotigotine e свързано с подобрение в Activities of Daily Living (ADL, всекидневните дейности) по UPDRS от 5.3 точки повече в сравнение с плацебо-групата (P=0.0001). Най-често наблюдаваните усложнения са локални реакции (43% срещу 12% в плацебо-групата), гадене (41% срещу 17%), сомнолентност (33% срещу 19%), повръщане (95% срещу 1%). Rotigotine е във фаза 3 на клинично проучване за прилагането му като монотерапия при начална PD и в комбинация с levodopa при тежките форми на заболяването. * В момента медикаментът не е одобрен за употреба ISTRADEFYLLINE* Istradefylline (KW-6002) е аденозин А-рецепторен агонист, който подобрявя двигателните нарушения при паркинсонизъм, без да увеличава дискинезиите в животински модели. KW-6002 в доза 40 мг дневно намалява показателя „OFF time“ с около 1.2 часа в сравнение с плацебо (P=0.0006), показат резултатите от проспективно, рандомизирано, многоцентрово проучване, представени от д-р LeWitt и колеги (7). Istradefylline е във фаза 3 на клинично проучване като допълваща терапия към levodopa. * В момента медикаментът не е одобрен за употреба Хирургичните техники Стимулация на субталамичните ядра се прилага все по-широко при пациенти с двигателни нарушения. Някои от болните обаче не се повлияват адекватно след интервенцията. Д-р Batir и сътр. (8) съобщиха, че при подобни случаи реимплантацията на електродите на по-малко разстояние от предполагаемата цел – от 5.7 мм на 1.7 мм – чувствително подобрява състоянието на пациентите. Те подкрепят своето твърдение като реимплантират електродите при шестима болни след неуспех при първата процедура. Петима от тях се подобряват изразено след втората интервенция. Инфузия на невротрофичен фактор Д-р Patel и съавт. (9) изнесоха данни за своето двегодишно проучване, при което на петима пациенти с напреднала форма на PD е инфузиран невротрофичен фактор, изолиран от глиални клетки. Отчетено е подобрение с 57% в двигателната активност по UPDRS и с 63% в всекидневните дейности, без да са установени сериозни странични ефекти (ADL). (КД) Използвани източници: 1. McNaught KS, Olanow CW. The ubiquitin-proteasome system and models of Parkinson's disease. Mov Disord 2004, 19 (suppl 9): S2-S3 www3.interscience.wiley.com 2. Marin C, Aguilar E, Obeso J. Entacapone, a COMT inhibitor, attenuates the severity of levodopa-induced induced dyskinesias in hemiparkinsonian rats. Mov Disord 2004, 19(suppl 9): S257 3. Agarwal P, Fahn S, Frucht SJ. The diagnosis and management of pergolide-induced fibrosis. Mov Disord. 2004, 19 (suppl 9): S390-S391 4. Trosch DM, the APO-303 Investigators. Decrease in UPDRS motor scores following intermittent subcutaneous apomorphine for 6 months in patients with advanced Parkinson's disease. Mov Disord 2004, 19 (suppl 9): S217 5. Rascol O, on behalf of the LARGO study group. A comparative randomized study of rasagiline as an adjunct to levodopa in Parkinson's disease patients with motor fluctuations (the LARGO study). Mov Disord 2004;19 (suppl 9): S200-S201 6. Watts RL, Wendt J, Nausieda PL, Boroojerdi B, Poole KH, Sommerville KW. Efficacy, safety, and tolerability of the rotigotine transdermal patch in patients with early-stage, idiopathic Parkinson's disease: a multi-center, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mov Disord 2004, 19 (suppl 9): S258 7. LeWitt PA, US-005/006 clinical investigator group. „Off” time reduction from adjunctive use of istradefylline (KW-6002) in levodopa-treated patients with advanced Parkinson's disease. Mov Disord 2004, 19 (suppl 9): S222 8. Batir A, Torny F, Fraix V, Krack A-L, Benabid P. Improvement in parkinsonism by STN stimulation depends on electrode placement: effects of reimplantation. Mov Disord 2004, 19 (suppl 9): S260-S261 9. Patel NK, Hotton GR, Plaha P, Bunnage M, Brooks DJ, Gill, SS. Intraputamenal infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor in Parkinson's disease: a two year clinical, cognitive, quality of life, and 18F-dopa outcome study. Mov Disord. 2004, 19 (suppl 9): S254-S255 10. Robert A. Hauser, Highlights of the 8th International Congress of Parkinson Disease and Movement Disorders www.medscape.com