Нови методи за лечение на сепсис



01/09/2004
Високата честота на смъртност (40-60%) при сепсис и септичен шок наложи през последните няколко години спешно да се търсят нови, ефективни терапевтични методи за лечение, които да се добавят към класическите методи на лечение – елиминиране на инфекциозното огнище, антибиотична терапия, поддържаща терапия за различните органи и системи и др. От особен интерес са следните експериментални методи: Рекомбинантен човешки активиран протеин С Drotrecogin alpha представлява рекомбинантен човешки активиран протеин С. Това е първото средство с доказан ефект върху възпалителният процес (1) при сепсис, което има и антикоагулантен ефект (2). Активираният протеин С инактивира факторите Va и VIIIa, което предотвратява образуването на тромбин (3). Това от своя страна потиска възпалителния процес чрез намаляване на тромбоцитната активация и дегранулацията на мастоцитите (4). Активираният протеин С има директно противовъзпалително действие, което се дължи на блокиране на продукцията на цитокини и на клетъчната адхезия (5). Многоцентровото проучване PROWESS (Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) показа 6.1% намаление на риска от смъртност при употреба на Drotrecogin alpha (6). Освен това са регистрирани намалени нужди от прилагане на вазопресори и е констатирана по-добра оксигенация при критично болни със сепсис. Медикаментът подобрява както краткосрочната, така и дългосрочната преживяемост (7). Drotrecogin alpha е одобрен от Американската агенция за храните и лекарствените средства - FDA за приложение при високорискови пациенти с тежък сепсис. Основно усложнение при приложението на Drotrecogin alpha е рискът от кървене, поради което медикаментът трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с INR>3 или тромбоцити <30 000 мм3. Въпреки добрите първоначални резултати, са необходими още проучвания, за уточняване мястото на Drotrecogin alpha при лечение на сепсис. Пречка за широкото му приложение е и все още високата му цена. Инактивация на цитокините Съществуват различни методи за блокиране на действието на цитокините, включително и модулиране на крайния им ефект върху органите (8). Целта на този метод е да се потисне имунният отговор на организма към бактериалната инфекция. За съжаление, до сега няма значими положителни клинични резултати. Една от причините е, че докато се диагностицира сепсисът, цитокините вече са продуцирани и оказват своя биологичен ефект. Други причини са комплексният характер на клетъчната активация и хуморалната каскада. Блокирането само на един компонент, обикновено е неефективно. Липсата на точно имунологично мониториране при сепсис, затруднява още повече повлияването на имуномодулацията при сепсис. Анти-ендотоксинова терапия Ранни проучвания с анти-ендотоксинни моноклонални антитела посочиха намаление на честотата на полиорганна недостатъчност при сепсис, но следващи проучвания не потвърдиха тези резултати. Създаването на ефективна анти-ендотоксинна ваксина ще бъде допълнително средство в борбата със сепсиса (9). Блокиране активираната система на комплемента Активирането на комплементната система при шок и сепсис, и по-специално С5а–фрагмента, участва като медиатор във възпалителния процес (10). Използването на антитела срещу С5а намалява белодробното увреждане в резултат на липополизахариди; намалява неутропенията и клетъчната апоптоза и намалява честотата на бактериемия. Все още не съществуват достатъчно убедителни данни за ефекта от блокирането на комплемента в клинични условия. Регенерация на ендотелни клетки Ендотелните клетки играят важна роля в патофизиологията на септичния шок. Те се увреждат или умират, което води до възпалителен отговор. Регенерация на ендотелни клетки може да се осъществи или от околни клетки или чрез миграция на недиференцирани клетки от костния мозък, което да доведе до покриване на увредените участъци от микроциркулацията. Средства за потискане на клетъчната апоптоза Повишената клетъчна апоптоза (клетъчна смърт) в лимфоидните и някои паренхимни органи води до имунна супресия и повишен риск от развитие на полиорганна недостатъчност. При експериментални животни потискането на апоптозата на лимфоцитите или на гастро-интестиналните епителни клетки се свързано с подобрена преживяемост. (ИТ) Използвани източници: 1. Brueckmann M, Hoffmann U, et al. Activated protein C inhibits the release of macrophage inflammatory protein-1-alpha from THP-1 cells and from human monocytes Cytokine 2004; 26 (3): 106-113 www.sciencedirect.com 2. Cvirn G, Gallist S, Koestenberger M, et al. The anticoagulant action of recombinant human activated protein C (rhAPC, Drotrecogin alpha activated): comparison between cord and adult plasma. Tromb Haemost 2004; 9 (5): 912-918 www.schattauer.com 3. Slungaar A. Platelet factor 4 modulation of the thrombomodulin-protein C system Crit Care Med 2004; 32: S331-335 www.ccmjournal.com 4. Esmon C. Crosstalk between inflammation and thrombosis Maturitas 2004; 47 (4): 305-314 www.womenshealth-elsevier.com/doc/journals/maturitas.html 5. Bryan J, Abraham F. Human models of endotoxemia and recombinant human activated protein C Crit Care Med 2004; 32: S202-208 www.ccmjournal.com 6. Bernard G, Vincent J, Laterre P. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis New Engl J Med 2001; 344: 699-709 http://content.nejm.org 7. Quartin A, Schein R, Kett D, Peduzzi P. Magnitude and duration on the effect of sepsis on survival JAMA 1997; 227: 1058-1063 http://jama.ama-assn.org 8. Caille V, Bossi P, Grimaldi D, Vieillard-Baro A. Physiology of severe sepsis Presse Med 2004; 28: 256-261 www.e2med.com 9. Cross A, Opal S, Cook P, et al. Development of an anti-core lipopolysaccharide vaccine for the prevention and treatment of sepsis Vaccine 2004; 22: 812-817 www.sciencedirect.com10. Riedemann N, Guo R, Hollmann T, Gao H, et al. Regulatory role of C5a in LPS-induced IL-6 production by neutriphils during sepsis FASEB J 2004; 18:370-372 www.fasebj.org