Мутации в гена за фибулин 5 бяха свързани с макулната дегенерация



01/09/2004
Вариации в аминокиселинната последователност в гена, кодиращ производството на екстрацелуларния протеин фибулин 5, бяха открити при малък брой пациенти с възрастово-свързана макулна дегенерация (age-related macular degeneration - AMD) при проучване на д-р Edwin Stone и сътр. от университета в Айова, САЩ, резултатите от което бяха публикувани през юли в New England Journal of Medicine (1). Откритието „ще улесни създаването на миши модели на AMD“, които „ще са от полза за търсенето на лекарства и други интервенции при тази честа причина за слепота“, заявиха авторите. Мутации в гена за фибулин 5 са установени при 1.7% от пациентите с AMD, но при нито един от контролните случаи (p < 0.01). Фенотипно, всичките пациенти с генно отклонение са имали малки кръгли друзи, известни като базалномембранни или кутикулни друзи. Вариации в аминокиселинната последователност (общо 114) са намерени и в петте гена, кодиращи протеините фибулини 1, 2, 4, 5 и 6, но само тези в гена за фибулин 5 са показали достоверна връзка с AMD. Изследването е извършено чрез обратима полимеразно-траскриптазна верижна реакция. В него са участвали ДНК проби от 402 пациенти с AMD и 429 контроли. В свързана редакционна статия др Lincoln Johnson и др Don Anderson от Университета на Калифорния в Санта Барбара коментират, че по-нататъшни проучвания могат да покажат каква е ролята на вариациите в гените за фибулините, както и на предполагаемите мутации в други гени, свързани с микрофибрилно-еластиновата система на ретината, за цялостната честота на AMD (2). През 1999 година д-р Stone и негови колеги наблюдават мутация във фибулин 3 гена, причиняваща рядка, с ранно начало, форма на макулна дегенерация, известна като malattia leventinese (Doyne’s honeycomb retinal dystrophy) (1). През 2003 година Schultz и сътр. описват аминокиселинна вариация във фибулин 6 гена (Gln5346Arg), изолирана в голяма фамилия с AMD. AMD е най-честата причина за необратима загуба на зрението при хора на 50 и повече години, в развития свят (1, 2, 3). При повечето пациенти офталмоскопски се откриват жълтеникави натрупвания на протеин и липиди (наричани друзи) между пигментния епител на ретината и еластин – съдържаща структура, известна като мембрана на Брух (Bruch’s membrane) (1, 2). Фибулините са наскоро идентифицирана група от шест извънклетъчни протеини, съдържащи се в изобилие в базалните мембрани на епителната тъкан и кръвоносните съдове. Всички те имат участъци за свързване с други извънклетъчни протеини като еластин и ламинин и по този начин допринасят за стабилизирането на извънклетъчния матрикс. При човека фибулин 5 е крайно необходим за полимеризацията на еластина. Д-р Stone и неговите колеги предполагат, че намалените нива на фибулин 5 в извънклетъчното пространство или промени в неговите еластин–свързващи качества, могат да изменят нормалното подреждане или стабилност на еластиновите фибри в мембраната на Брух. Възможен е и друг механизъм на фибулин 5-асоциираната AMD – възпрепятстване на нормалната адхезия на пигментните епителни клетки на ретината към мембраната на Брух, от което следва отделяне на епителния монослой от неговия субстрат (1, 4, 5). (АК) Използвани източници: 1. Stone EM, et al. Missense variations in the fibulin 5 gene and age – related macular degeneration. The New England Journal of Medicine 2004; 351;4: 346-353. http://content.nejm.org/cgi/content/full/351/4/346 2. Johnson LV, Anderson DH. Age – related macular degeneration and the extracellular matrix. The New England Journal of Medicine 2004; 351: 320-322 http://content.nejm.org/cgi/content/full/351/4/320 3. Mayo clinic staff. Macular Degeneration. 2003 www.mayoclinic.com 4. Missense variations in fibulin 5 gene linked to macular degeneration. Reuters Health Information 2004. www.medscape.com 5. Bowman Lee. Scientists seek genetic causes of macular degeneration. 2004 http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/news/fullstory_19091.html