FDA одобри Aldara за лечение на суперфициален базоцелуларен карцином



01/09/2004
Фирмата 3М получи през юли одобрение от Американската агенция за храните и лекарствените средства (FDA) медикаментът Aldara (imiquimod) да бъде използван за лечение на суперфициален базоцелуларен карцином (superficial basal cell carcinoma – sBCC) (1). Базоцелуларният карцином принадлежи към групата на немеланоцитните кожни тумори, чиято честота нараства в световен мащаб. Стандартното лечение се състои в ексцизия на тумора с последващ хистологичен контрол. Търсенето на нови методи на лечение се обуславя от факта, че увеличаващият се брой заболели и продължителното съществуване на раковата лезия преди откриването , оскъпяват преоцеса на терапия (2). Aldara е показана за лечение на sBCC, когато хирургичната интервенция е по-малко подходяща и може да се разчита на комплаянс от страна на пациента за активно наблюдение след провеждане на терапевтичния курс. Безопасността и ефикасността на препарата са установени от две двойносляпо плацебо-контролирани проучвания. Първото обхваща 364 пациента с първичен sBCC, потвърден хистологично, при които е прилаган Aldara - крем/вехикулум пет пъти седмично за шест седмици. При 75% от третираните с Aldara лезии на 12-та седмица след последната апликация не се наблюдават клинични и хистологични данни за sBCC, в сравнение с 2% от плацебо групата (3). В другото проучване, проследяващо петгодишен период след лечение с Aldara, 90% от пациентите на 12-та седмица след края на терапията са били без данни за sBCC, като 79% от тях след две годишно наблюдение не са развили рецидив. Според 3М, Aldara е показана за лечение на хистологично потвърдени, първични sBCC лезии с големина максимум два сантиметра в диаметър, локализирани по трункуса (с изключение на аногениталната област), врата и крайниците (с изключение на длани и стъпалата) при имунокомпетентни индивиди. На проведения през юли 2004 в Мюнхен конгрес на немскоговорящите дерматолози (19 Fortbildungswoche fur praktische Dermatologie und Venerologie) в семинар, посветен на Aldara, проф. Sterry (Berlin) допълни показанията за лечение с препарата: при множествени sBCC, многократни постоперативни рецидиви, sBCC с неподходяща за оперативно отстраняване локализация, при противопоказания или нежелание на пациента за хирургична интервенция. Imiquimod е синтетичен локален имуномодулатор от семейството на имидазоквинолините. В организма той се свързва с разположен върху повърхността на имунокомпетентните клетки рецептор - toll-like receptor 7, като по този начин води до продукция на множество про-инфламаторни цитокини, най-важен, от които е IFNalpha (интерферон алфа). Imiquimod индуцира експресията на гени, свързани с имунния отговор, се установи с високоплътностен олигонуклеотиден анализ. В резултат на лечение с imiquimod се стига до IFNalpha-опосредствена експресия на рецептора на опиоидния растежен фактор (opioid-growth factor receptor), който от своя страна е мишена за антитуморни антитела, показа проучване на Urosevic и сътр., публикувано в августовския брой на списание Clinical Cancer Research. Експресията на този рецептор корелира с по-дълъг безрецидивен период при пациенти със sBCC, което означава, че наред с имуномудолаторното и антипролиферативното, той има и прогностично значение при пациенти с BCC (4). Проапоптичната активност на imiquimod е доказана in vitro и in vivo. Тя се осъществява не чрез мембранносвързани рецептори на програмираната клетъчна смърт, а чрез освобождаване на митохондриален цитохром С, водещ до активиране на специфичен ензим – капсаза 9, смятат Schon и сътр (5). „Чрез индуциране на молекулярните механизми на апоптозата, imiquimod се намесва в лечението на редица кожни тумори“. Ruzicka и сътр. публикуваха в августовския брой на Dermatological Surgery проучване, в което дискутират потенциала на действие при дерматологичните заболявания на imiquimod, който: улеснява антигенната презентация върху дендритните клетки индуцира секрецията на проинфламаторни цитокини от моноцитите и макрофагите, което води до клетъчно медииран отговор с превалиране на Th1-популацията сред Т-лимфоцитите стимулира продукцията на IgG (2б) от плазмоцитите Ето защо imiquimod е подходящ за лечение на възпалителни, инфекциозни и туморни заболявания на кожата (6). Проведени са изследвания за ефективността на imiquimod за лечение и на други форми ВСС, както и на спиноцелуларен карцином, като на този етап няма достатъчно данни за включването им в списъка на показанията за приложение. Aldara бе одобрена за прилагане при пациенти с актинична кератоза (АК) през март 2004 от FDA. АК е форма на UV-индуциран ранен кожен рак (Ca in situ), локализиран по фотоекспонираните части - лице, скалп и горни крайници. Счита се, че АК и ВСС имат обща патогенеза. При АК се наблюдава струпване на епителни клетки с генетични аберации от моноклонален произход в т.нар. „поле“, в което в еволюция може да възникне ВСС. Imiquimod има минимална системна абсорбция и добра поносимост при локално приложение върху диспластични АК-лезии за период от 16 седмици, според проучване на Harrison и сътр., публикувано в юнския брой на Archives of Dermatological Research (7). Третата основна индикация за приложение на Aldara крем, (наред със sBCC и АК) е при пациенти с външни генитални и перианални кондиломи (Condylomata acuminata) три пъти седмично за максимум 16 седмици. Това показание бе одобрено от FDA през 1997. Регистрираните в контролирани клинични проучвания нежелани лекарствени реакции на Aldara крем са: парене, еритем, едем, индурация, лека десквамация на кожата, образуване на крусти и улцерации на мястото на апликация при средно повече от 1% от пациентите (3). Фирмата 3М е световно известна като производител на канцеларските си лепенки Scotch и самозалепващите се бележки Post-It notes, фиброоптични свръзки и лепила. Според експертите световните продажби на Aldara се очаква да достигнат $600 милиона годишно. (ММ) Използвани източници: 1. www.fda.gov 2. Stockfleth E, Sterry W. New treatment modalities for basal cell carcinoma. Recent Results Cancer Res 2002, 160: 259-68 www.ncbi.nlm.nih.gov 3. www.3m.com 4. Urosevic M, Oberholzer PA, Maier T, et al. Imiquimod treatment induces expression of opioid growth factor receptor: a novel tumor antigen induced by interferon- Clin Cancer Res 2004 Aug 1, 10; 15: 4959 – 4970 www.ncbi.nlm.nih.gov 5. Schon MP, Schon M. Immune modulation and apoptosis induction: two sides of the antitumoral activity of imiquimod. Apoptosis 2004 May, 9; 3: 291-8 www.ncbi.nlm.nih.gov 6. Hennge UR, Ruzicka T. Topical immunomodulation in dermatology: potential of toll-like receptor agonists. Dermatol Surg 2004 Aug, 30; 8: 1101-12 www.ncbi.nlm.nih.gov 7. Harrison LI, Skinner Sl, Marbury TC, et al. Pharmacokinetics and safety of imiquimod 5% cream in the treatment of actinic keratoses of the face, scalp, or hands and arms. Arch Dermatol Res 2004