Клиничен опит с приложение на sacubitril/valsartan – акцент върху фракцията на изтласкване



01/11/2018

В настоящия анализ, на базата на нашия клиничен опит в Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център с включването на sacubitril/valsartan (Entresto(r), Novartis) при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН) с понижена систолна функция на лява камера (ЛК), се опитахме да дадем отговор на въпроса, дали приложението на sacubitril/valsartan повлиява фракцията на изтласкване (ФИ) на ЛК.

Въведение

Настоящите препоръки за поведение при пациенти със СН (1) включват приложението на неврохормонални антагонисти (инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим – ACEi, минералкортикоид рецепторни антагонисти – MRA и бета-блокери – ВВ) като първа линия на терапия за всеки пациент със СН с редуцирана ФИ – СНрФИ, тъй като те съществено намаляват заболеваемостта и смъртността в тази група (2-5).

Ангиотензин рецепторният неприлизинов инхибитор (ARNI) sacubitril/valsartan трябва да бъде включен към терапията на мястото на АCEi или ангиотензин рецепторен блокер (ARB) при болни, които продължават да бъдат симптомни на фона на оптимална конвенционална терапия (1).

Тази препоръка навлиза в алгоритъма на лечение при СНрФИ след публикуване на резултатите от проучването PARADIGM-HF*(6), които доказаха понижение на сърдечната смъртност с 20%, на общата смъртност с 16% и на вероятността за хоспитализация по повод на СН с 21% за групата на sacubitril/valsartan в сравнение с ACEi (enalapril).

PARADIGM-HF е прекратено преждевременно, поради наблюдаваните прекалено големи ползи в групата със sacubitril/valsartan – мониториращата агенция взима решение, че вече не е етично част от болните да се оставят на терапия с ACEi/ARB, след като знаем колко много можем да им помогнем, включвайки sacubitril/valsartan.

Така sacubitril/valsartan влиза в настоящите препоръки за лечение на СНрФИ само след едно проведено рандомизирано клинично проучване (РКП), което, обаче, по своята статистическа сила се равнява на пет РКП с p<0.05 по отношение на първичната крайна цел и на три РКП с p<0.05 по отношение на сърдечносъдовата смъртност (7).

В PARADIGM-HF не е изследван ефектът от лечението със sacubitril/valsartan върху ФИ на ЛК. Проведен е, обаче, поданализ, който показва, че всяко намаление в изходната ФИ с 5% е свързано с увеличение на сърдечно съдовата смърт или хоспитализация за СН с 9%, на сърдечносъдовата смърт с 9%, на хоспитализациите за СН с 9% и на общата смъртност с 7% (8).

Установено е също така, че sacubitril/valsartan превъзхожда enalapril в намалението на риска за всички крайни събития, независимо от ФИ на ЛК (в подгрупите с ФИ /=33%).

В хода на натрупването на собствен клиничен опит, ни направи впечатление, че пациентите, включени на терапия със sacubitril/valsartan, не само подобряват функционалното си състояние, но и показват по-добра контрактилност на ЛК. За това си поставихме за цел да анализираме ефектът на sacubitril/valsartan върху ФИ на ЛК.

Материали и методи

Възможност за изписване на sacubitril/valsartan с протокол към НЗОК съществува от март 2017 година (9), на мястото на ACEi или ARB и според критериите, заложени в протокола (9):

– Диагностицирана хронична СНрФИ </=35%, II или III функционален клас (ФК) по NYHA

– Симптоми на СН (задух, умора или сърцебиене) при различно по степен физическо натоварване, въпреки стандартната терапия с ACEi или ARB в комбинация с ВВ и/или MRA за лечение на СНрФИ, прилагани в максимално толерирани дози (освен в случаите когато лечението е противопоказано или не се понася)

– Стойности на гломерулна филтрация >/=30 ml/min/1.73 m2

– Стойности на серумен калий </=5.4 mmol/l

Изключващите критерии са:

– Възраст под 18 години

– СН с ФИ на ЛК >/=36%

– СН NYHA IV ФК

– Остра декомпенсирана СН в момента (изостряне на хронична СН, проявяваща се с признаци и симптоми, които може да изискват интравенозно лечение)

– Наследствен или идиопатичен ангиоедем

– Анамнеза за ангиоедем при предшестващо лечение с ACEi и/или ARB

– Симптоматична хипотония и/или систолно артериално налягане (САН) <100 mmHg

– Нарушена бъбречна функция със стойности на гломерулна филтрация <30 ml/min/1.73 m2 или диализа

– Серумен калий >5.4 mmol/l

– Тежка степен на чернодробно увреждане, билиарна цироза или холестаза

– Бременност и лактация

ФИ на ЛК оценихме изходно и в хода на проследяването чрез стандартна ехокардиография (ЕхоКГ) по метода на Simpson в две равнини (четири- и двукухинен срез от сърдечния връх).

Резултати

За периода март 2017-юли 2018 година, включихме 29 пациенти на терапия със sacubitril/valsartan, изписан по протокол от НЗОК. Средната възраст в групата беше 60.8 години при стандартно отклонение (СО) от 10 години. Възрастовият диапазон беше от 45 до 83 години.

Преобладаващата част от участниците бяха мъже – 25 (86%). Изходният функционален клас (ФК) беше втори при 13 болни (45%) и трети при 16 (55%). Включихме sacubitril/valsartan на първо дозово ниво (24 mg/26 mg) при 20 пациенти (69%), второ дозово ниво (49mg/51 mg) – при 6 пациенти (21%) и трето ниво (97 mg/103 mg) – при 3 пациенти (10%).

Представените данни са за среден период на проследяване от 10 месеца (СО 4.8 месеца). През този период трима души преустановиха лечението със sacubitril/valsartan поради хипотония, като един от тях почина.

Изходният функционален клас (ФК) в групата беше 2.54 (при СО 0.51), като включването на терапия със sacubitril/valsartan доведе до съществено подобрение на функционалното състояние на болните и спадане на ФК до 1.75 (при СО 0.65), p<0.001.

Изходно, всички пациенти имаха измерена ФИ на ЛК, като средната стойност бе 29.1% при СО 5.5%. При 15 от участниците успяхме да осъществим ехокардиографско проследяване. При тях ФИ се повиши от 27.5% изходно до 34.9% в края на периода на проследяване, р=0.001.

Обсъждане

Според проведения от нас начален анализ на група пациенти със СН и понижена ФИ на ЛК, инициирането на терапия със sacubitril/valsartan доведе до значително повишение на ФИ, успоредно с подобрение на функционалното състояние.

Получените от нас резултати са потвърдени от скорошно и близко по дизайн проучване – едноцентрово, проспективно, при пациенти със СНрФИ, средна възраст 66 години, в по-голяма група (125 участници), но с по-кратко проследяване – близо четири месеца (10).

Авторите установяват, че ФИ се повишава от 29.6% изходно до 34.8% в края на проследяването, p<0.001 (отново резултат, много близък до получения от нас), придружено с понижение на обемите на ЛК, намаление на степента на митрална инсуфициенция и подобрение на показателите на диастолна функция. Този ефект е дозо-зависим – по-високите дози на sacubitril/valsartan водят до по-изразено обратно ремоделиране на ЛК.

Известно е, че базисната терапия за СНрФИ води до положително ремоделиране на ЛК: ACEi и ARB повишават ФИ между 1 и 4% (11), ВВ – между 4 и 12%, (12) MRA – с 4% (13).

Заслужава да се отбележи, че на фона на терапия с ВВ, с или без MRA, замяната на ACEi/ARB със sacubitril/valsartan води до допълнително повишение на ФИ – с 5% в цитираното по-горе проучване и със 7% в проведения от нас анализ, макар и при по-малък брой пациенти.

Наблюдаваният ефект върху ФИ на ЛК не е неочакван – същественото подобрение на общата и сърдечносъдова смъртност, понижението на хоспитализациите за СН и увеличаването на функционалния капацитет няма как да не са свързани, поне частично, с положително ремоделиране на ЛК.

Това би могло да се обясни с механизма на действие на sacubitril/valsartan, който, освен че блокира ренин-ангиотензин-алдостероновата система, стимулира системата на натриуретичните пептиди, инхибирайки неприлизина, водещ до тяхното разграждане (14).

Извод

Приложението на sacubitril/valsartan (Entresto(r), Novartis) при пациенти със СНрФИ беше свързано с увеличение на ФИ на ЛК за 10-месечен период на проследяване, успоредно с подобрение на функционалния клас на СН.

доц. д-р Яна СИМОВА

д-р Инна ЦАРЕВА

д-р Георги ДОБРЕВ

д-р Светлин ЦОНЕВ

проф. д-р Иво ПЕТРОВ

Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център – Университетска болница, София

* PARADIGM-HF – Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure

Статията се издава с подкрепата на Новартис

Използвани източници:

1. Ponikowski P., Voors A., Anker S. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal 2016 doi:10.1093/eurheartj/ehw128 https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/27/2129/1748921

2. CIBIS-II investigators. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353:9-13 http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(98)11181-9.pdf

3. SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199108013250501

4. Granger C., McMurray J., Yusuf S. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362:772-6 http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(03)14284-5/fulltext

5. Pitt B., Zannad F., Remme W. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341:709-17 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199909023411001

6. McMurray J., Packer M., Desai A. et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004 http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1409077

7. Jhund P., McMurray J. The neprilysin pathway in heart failure: a review and guide on the use of sacubitril/valsartan. Heart. 2016; 102(17):1342-7 https://heart.bmj.com/content/102/17/1342.long

8. Solomon S., Claggett B., Desai A. et al. Influence of ejection fraction on outcomes and efficacy of sacubitril/valsartan (LCZ696) in heart failure with reduced ejection fraction: The prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure (PARADIGM-HF) Trial. Circ Heart Fail. 2016; 9(3):e002744 http://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002744

9. Изисквания на НЗОК при лечение със sacubitril/valsartan на симптоматична хронична сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване в извънболничната помощ – в сила от 01 март 2017 http://www.nhif.bg/page/207

10. Martens P., Belien H., Dupont M. et al. The reverse remodeling response to sacubitril/valsartan therapy in heart failure with reduced ejection fraction. Cardiovasc Ther. 2018; 36(4):e12435 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/1755-5922.12435

11. Wong M., Staszewsky L., Latini R. et al. Valsartan benefits left ventricular structure and function in heart failure: Val-HeFT echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 2002;40(5):970-975 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109702020636?via%3Dihub

12. Tatli E., Kurum T. A controlled study of the effects of carvedilol on clinical events, left ventricular function and proinflammatory cytokines levels in patients with dilated cardiomyopathy. Can J Cardiol 2005; 21(4):344-348 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15838561

13. Chan A., Sanderson J., Wang T. et al. Aldosterone receptor antagonism induces reverse remodeling when added to angiotensin receptor blockade in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 50(7):591-596 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109707017044?via%3Dihub

14. Entresto (sacubitril/valsartan) SPC, EMA 12.07.2018 http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/alfregister.htm