Директни перорални антикоагуланти за тромбопрофилактика при неопластични заболявания



01/11/2018

Случаите на венозен тромбемболизъм (ВТЕ) не са рядкост сред пациентите с неопластични процеси. Има данни, че над 70% от епизодите на фатална белодробна тромбемболия (БТЕ) са при болни с друго основно (често раково) заболяване. Химиотерапията и наличието на карцином са сред основните рискови фактори за ВТЕ и БТЕ (1).

Болни с повишен риск за ВТЕ

Сред неопластичните заболявания, с повишен риск за ВТЕ и БТЕ са карциномът на панкреаса, стомашните неоплазми и лимфомите. От друга страна, карциноми с локализация в горния дял на храносмилателния тракт (стомах, хранопровод) са с по-значим хеморагичен потенциал (1).

Някои специфични терапии, пък се оказват с по-висок потенциал за развитие на тромбоза: антителата срещу съдовия ендотелен растежен фактор, мултитаргетните тирозинкиназни инхибитори и моноклоналните антитела срещу рецептора на ендотелния растежен фактор (1).

В острата фаза на ВТЕ е наложително приложението на антикоагуланти за предотвратяване на повторна тромбоза и фатална БТЕ. Рискът за тромбоза на вените е двойно и тройно по-висок при раково болни, в сравнение с други пациентски групи, но при тях е увеличен и рискът за кървене (1).

Профилактика на ВТЕ и БТЕ при пациенти с неопластични заболявания

Повече от десетилетие, стандартната терапия след ВТЕ беше приложение на heparin или ниско молекулен heparin (НМХ) за период от поне половин година. Въпреки че при хората с карцином и ВТЕ липсват систематични данни за ефекта от антикоагулантната терапия след шестия месец, препоръките в клиничните ръководства са тя да се прилага до постигане на ремисия на основното заболяване (1).

Междувременно, през това десетилетие се наложи нов клас антикоагуланти, инхибиращи директно тромбообразуващите фактори. Това са директните перорални антикоагуланти (ДОАК), които са различни по своя механизъм на действие от познатите преди перорални антагонисти на витамин К (BKA).

Тази група включва dabigatran (инхибиращ тромбина – активиран фактор II), rivaroxaban, apixaban и edoxaban (инхибиращи активирания фактор X). Редица проучвания показаха, че ДОАК са поне толкова ефективни колкото ВКА, но с определени предимства, като липсата на необходимост от хемостазно мониториране и по-предвидим дозо-зависим клиничен ефект (2-6).

Основното предимство на ДОАК пред НМХ е пероралният прием, но не трябва да се забравя, че при хора със злокачествени заболявания нерядко има затруднения при храненето, анорексия и повръщане, което значително ограничава приема и на медикаменти през устата (7).

Сравнение на rivaroxaban и НМХ за профилактика на рецидив на ВТЕ при карциномно болни

Резултатите от наскоро публикуваното британско проучване SELECT-D показаха, че rivaroxaban е ефективна алтернатива на НМХ за лечение и профилактика на ВТЕ при хора със злокачествени заболявания (8). Пероралното приложение и дозирането веднъж на ден са определени предимства на rivaroxaban.

Проучването е отворено, рандомизирано и мултицентрово. Включени са 406 пациенти с активен карцином, със симптоматична БТЕ, субклинична БЕ или клинично изявена проксимална тромбоза на вените на долните крайници.

Рандомизирани са в две групи: една (n=203) – на терапия с dalteparin (200 U/kg на ден за първия месец, след това по 150 U/kg на ден до шестия месец), и втора (n=203) с rivaroxaban (15 mg два пъти на ден за три седмици, последвано от 20 mg веднъж на ден за шест месеца).

Първичната крайна цел е рецидив на ВТЕ до шестия месец. Безопасността е анализирана на базата на инцидентите на голямо кървене и клинично значимо, но не-голямо кървене.

Общо 26 болни са имали инцидент на ВТЕ (dalteparin, n=18; rivaroxaban, n=8). За шестте месеца на проследяване, кумулативната честотата на рецидив на ВТЕ е 11% (95% доверителен интервал – CI, 7 до 16%) за dalteparin и 4% (95% CI, 2 до 9%) за rivaroxaban (ниво на риск – HR 0.43; 95% CI, 0.19 до 0.99%). Това означава статистически значимо понижение на риска за рецидив на ВТЕ с 57% за rivaroxaban.

За периода на проучването кумулативната честота на голямо кървене е 4% (95% CI 2 до 8%) за dalteparin и 6% (95% CI, 3 до 11%) за rivaroxaban (HR, 1.83; 95% CI, 0.68 до 4.96%). Инцидентите на клинично значимо, но не-голямо кървене, е съответно: 4% (95% CI, 2 до 9%) за dalteparin и 13% за rivaroxaban (95% CI, 9 до 19%), респективно (HR, 3.76; 95% CI, 1.63 до 8.69%).

SELECT-D показа, че rivaroxaban намалява значимо рецидивите на ВТЕ при тези пациенти в сравнение с НМХ, за сметка на известно повишение на епизодите на клинично значимо, но не-голямо кървене.

Други проучвания с ДОАК за профилактика на ВТЕ при карциномно болни

Проучването Hokusai VTE Cancer, с повече от 1000 участници, сравнява еdoxaban с НМХ (9). Резултатите доказаха, че edoxaban е поне толкова ефективен за профилактика на рецидив на ВТЕ, но с по-висока честота на случаите на кървене.

В края на тази и в началото на следващата година се очакват резултатите от две други проучвания за приложение на ДОАК при карциномно болни, без клинично изявена ВТЕ:

– AVERТ с включени около 600 човека – apixaban срещу плацебо

– CASSINI със 700 участници – rivaroxaban срещу плацебо.

Тези две изпитвания се очаква да дадат отговор на въпросите доколко има полза от профилактично приложение на ДОАК при пациенти с рецидив на неоплазма и при тези с карцином и данни за субклинична венозна тромбоза.

Изводите за клиничната практика:

– ДОАК са надеждна алтернатива на НМХ за предпазване от рецидиви на ВТЕ и фатален БТЕ при хора с неоплазми

– Антикоагулантната терапия на ВТЕ при болни с карцином трябва да е съобразена с индивидуалните особености на пациента: вида и локализацията на тумора, история за ВТЕ, риск за кървене

– Трябва да се имат предвид и предпочитанията на болния, както и да се проведе разговор за ползите и рисковете от различните терапевтични подходи

– Проследяването и обучението за самонаблюдение на пациента, с особено внимание към първите симптоми на усложненията свързани с кървене, са от първостепенна важност

доц. д-р Яна СИМОВА1

д-р Димитър СИМОВ2

д-р Искрен ГАРВАНСКИ1,3

проф. Иво ПЕТРОВ1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център – Университетска болница, София

2УМБАЛ Св. Анна – София

3Институт по биофизика и биомедицинско инженерство, Българска академия на науките

* Под голямо кървене се разбира остра, клинично значима кръвозагуба в съчетание с едно от следните:

– понижение на хемоглобина с повече от 20 g/l за период от 24 часа

– преливане на две или повече единици еритроцитна маса

– критична локализация: интракраниално, интраспинално, интраокуларно, перикардиално или ретроперитонеално кървене

– фатално изкървяване

В категорията клинично значимо, но не-голямо кървене са включени остри епизоди на клинично значима кръвозагуба, които са свързани с медицинска намеса, непланирано посещение при лекар, прекъсване на лечение, дискомфорт и нарушение на ежедневната активност, но не покриват критериите за голямо кървене. Тук спадат хематоми, суфузии, кървене от гастроинтестиналния тракт, хемоптизис, хематурия и епистаксис.

Съкращения на клинични проучвания:

SELECT-D – Anticoagulation Therapy in SELECTeD Cancer Patients at Risk of Recurrence of Venous Thromboembolism

Hokusai VTE Cancer – Cancer Venous Thromboembolism?

AVERТ – Apixaban for the prevention of venous thromboembolism in high-risk ambulatory cancer patients receiving chemotherapy

CASSINI – A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Rivaroxaban Venous Thromboembolism (VTE) Prophylaxis in Ambulatory Cancer Participants

Използвани източници:

1. Lyman G., Khorana A., Kuderer N. et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 31:2189-2204, 2013 https://pdfs.semanticscholar.org/d6db/eab00a163b6c939b2f1a6a9fbdd2527a84f2.pdf

2. Schulman S., Kakkar A., Goldhaber S. et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 129:764-772, 2014 https://ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004450?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed

3. Agnelli G., Buller H., Cohen A. et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 369:799-808, 2013 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1302507

4. Buller H., Decousus H., Grosso M., et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 369:1406-1415, 2013 http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1306638?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3d

5. Bauersachs R., Berkowitz S., Brenner B. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 363:2499-2510, 2010 Crossref http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1007903?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3d

6. Buller H., Prins M., Lensin A. et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 366:1287-1297, 2012 http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1113572?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3d

7. Riess H., Ay C., Bauersachs R. et al. Use of direct oral anticoagulants in patients with cancer: Practical considerations for the management of patients with nausea or vomiting. Oncologist 2018 Jul;23(7):822-839 http://theoncologist.alphamedpress.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=29650686

8. Young A., Marshall A., Thirlwall J. et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol. 2018; 10;36(20):2017-2023 http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2014.32.15_suppl.tps9661

9. Kraaijpoel N., Di Nisio M., Mulder F. et al. Clinical impact of bleeding in cancer-associated venous thromboembolism: Results from the Hokusai VTE cancer study. Thromb Haemost. 2018;118(8):1439-1449 http://www.thieme-connect.com/DOI/DOI?10.1055/s-0038-1667001