Безопасност на НОАК за профилактика на инсулт при пациенти с НКПМ – актуални данни от клиничната практика#



01/11/2018

Новите (пер)орални антикоагуланти (НОАК) са едно от големите достижения в кардиологичната терапия през последните години. Техните предимства пред антагонистите на витамин К (ВКА) са безспорни и затова те са предпочитания избор за профилактика на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене (ПМ), според актуалното Европейско ръководство за поведение при ПМ (1).

НОАК са две основни групи: директни инхибитори на фактор Xa (apixaban, edoxaban и rivaroxaban) и директни тромбинови инхибитори (dabigatran). Механизмът на действие определя алтернативното наименование на НОАК – директни орални антикоагуланти (ДОАК). Въпреки че двата акронима са взаимнозаменяеми, предпочитаното наименование е НОАК (2).

Предимствата на НОАК пред ВКА са в подобреното съотношение ефикасност/безопасност, предсказуемия антикоагулантен ефект, без необходимост от рутинно мониториране, и по-малко взаимодействия с храни и медикаменти.

НОАК са индицирани за профилактика на инсулт при пациенти с така нареченото не-клапно ПМ, под което се има предвид ПМ при липса на механична сърдечна клапа или умерена до високостепенна митрална стеноза.

Терминът не е съвсем правилен, тъй като, от една страна, НОАК не са противопоказани при ПМ, свързано с определени клапни заболявания, като например митрална инсуфициенция, а от друга страна – клапното протезиране с механична протеза не винаги има директна връзка с ПМ, като например при аортно клапно протезиране (но има абсолютна индикация за ВКА) (3).

Доколко резултатите за безопасност от проучванията в реалната практика определят терапевтичното поведение и сравнимо ли е тяхното значение с това на данните от клиничните изпитвания?

До момента няма рандомизирано клинично проучване, което директно да сравнява различните НОАК. Директното сравнение на резултатите от регистрационните фаза ІІІ проучвания на четирите НОАК е некоректно, тъй като изследваните популации имат различни характеристики като например в CHADS2** и HAS-BLED – rivaroxaban е изследван при популация с най-висок тромбемболичен и хеморагичен риск (4). Използвани са и различни дефиниции за видовете кървене и за крайните точки на проучванията (5).

От друга страна, през последните години в международната медицинска литература има голям брой проучвания върху данни от клинична практика (ДКП) относно ефективността и безопасността на НОАК, част от които индиректно (през warfarin) сравняват различните представители на този клас.

Според различни изследвания, голяма част от амбулаторните лекари се доверяват на проучванията върху ДКП, тъй като считат, че те по-реалистично оценяват свойствата на медикаментите (5). При тях, за разлика от рандомизираните фаза ІІІ проучвания, пациентите не са предварително селектирани и изключващите критерии са сведени до противопоказанията и специалните предупреждения в кратката характеристика на продукта.

Преминаването от регистрационните рандомизирани клинични проучвания към данни от клиничната практика е логично, тъй като последните би трябвало да препотвърдят ефикасността и безопасността на медикамента в реални условия.

Проблемът е, че ДКП използват различни източници на данни (често ретроспективни), както и различни статистически методи, в резултат на което се стига до разнопосочни заключения.

Допълнително объркване възниква, когато върху тях се правят мета-анализи. Необходими са ясни критерии за оценка на качеството на ДКП, които да помогнат на лекарите да си съставят обективно мнение.

На кои проучвания от реалната практика може да се има най-голямо доверие?

ДКП имат различни източници – анализи на бази данни с претенции за обезщетение (САЩ), регистри и други (5).

Базите данни с претенции за обезщетение съдържат основни пациентски данни, които доказват направените разходи за лечение. Поради това те не съдържат пълната информация за здравословното състояние на пациента. Налице е и възможност за тенденциозно кодиране.

Регистрите са по-пълноценен източник на ДКП. В регистрите се наблюдава много голяма и разнородна популация, което позволява установяване на много редки НЛР (нежелани лекарствени реакции). С уговорката, че няма идеални регистри, скандинавските такива имат добра репутация.

При тях на индивидуално ниво се обединяват данни за цялото население от три източника – гражданска регистрация, здравната история и отпуснатото лечение. Недостатък на регистрите е, че не проследяват дали пациентът приема назначената терапия.

Резултатите от ДКП потвърждават резултатите от регистрационните проучвания на НОАК. Rivaroxaban e много широко проучен НОАК и има хомогенност и консистентност на данните от регистрационното проучване ROCKET AF* (4), пострегистрационното проспективно изпитване XANTUS* (6) и други ДКП с различни популации пациенти (7, 8).

Наблюдава ли се субдозиране на НОАК и какви са причините за това?

Впечатление прави много по-широкото приложение на редуцираните дози НОАК в реалната практика спрямо това в рандомизираните клинични изпитвания (9). Това е обезпокоително по две причини – първо, намалените дози на някои НОАК са изследвани при твърде малък брой пациенти, и второ – има категорични данни, че субдозирането неубедително подобрява безопасността, но сигурно намалява ефективността на НОАК (10).

Това становище е застъпено и в консенсусния документ на Европейската сърдечна и ритъмна асоциация (EHRA) за управление на антитромботичната терапия при ПМ на фона на остър коронарен синдром (ОКС) и/или с нужда от перкутанна коронарна интервенция (ПКИ) от 2018 година (11).

Основните причини за субдозирането са дефанзивната медицина и липсата на собствен опит. Поради особеностите на българската реимбурсна система, субдозирането е свързано и с по-малко финансово бреме (доплащане) за пациентите, което допълнително засилва тази тенденция.

Необходима е по-широка разяснителна работа сред лекари и пациенти по отношение на рисковете за ефикасността при приложение на неадекватно ниска доза НОАК.

Какво е отношението на НОАК към бъбречната функция?

Нерядко при болните с ПМ на лечение с ВКА се наблюдава ускорена прогресия на хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ), както и остра бъбречна увреда, свързана с ексцесивна антикоагулация – варфарин-свързана нефропатия (12).

От друга страна, НОАК имат ренопротективен ефект, който е най-добре изразен при ривароксабан и дабигатран. Данни от допълнителни анализи на ROCKET AF и RE-LY* показват по-бавно понижение на eGFR на фона на rivaroxaban и dabigartran в сравнение с warfarin (13, 14).

Скорошен мащабен анализ на ДКП показа, че намаляването на бъбречната функция е често срещано сред пациентите с ПМ на терапия с орални антикоагуланти (ВКА и НОАК) (15). Приложението на НОАК, особено на rivaroxaban и dabigartran, е свързано с по-нисък риск за нежелани бъбречни събития в сравнение с warfarin.

Друг проблем са пациентите в напреднала възраст, при които бъбречната функция е много вариабилна. При тях е необходимо по-често проследяване, което не винаги е възможно и в част от случаите се назначава намалена доза с оглед на безопасността.

Изводите за клиничната практика:

– НОАК имат по-добра безопасност от ВКА – по-малко случаи на голямо кървене и мозъчни хеморагии, като ни дават сходна или по-добра ефикасност за предотвратяване на тромбемболични инциденти

– Поради несъществените различия в данните за безопасност на различните НОАК, изборът на правилната доза при конкретния пациент (коморбидности, рисков профил) е от решаващо значение

– Субдозирането неубедително подобрява безопасността, но сигурно намалява ефективността на НОАК и трябва да се избягва

– Бъбречната функция има много важно значение и трябва да бъде оценявана достатъчно често

– Много е важно да се оцени предварително рискът за кървене и да се коригират факторите, които могат да бъдат модифицирани (контрол на артериалното налягане, алкохол, прием на НСПВС***)

проф. д-р Арман ПОСТАДЖИЯН1

доц. д-р Васил ВЕЛЧЕВ1

доц. д-р Иван ГРУЕВ2

доц. д-р Емил МАНОВ3

доц. д-р Яна СИМОВА4

доц. д-р Мария ТОКМАКОВА5

1 Клиника по кардиология, УМБАЛ Света Анна – София, Медицински Университет – София

2 Клиника по кардиология, Национална многопрофилна транспортна болница Цар Борис III – София

3 КПВБ Проф. Киркович,УМБАЛ Александровска – София, Медицински университет – София

4 Клиника по Кардиология, Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център Университетска Болница – София

5 Клиника по кардиология, УМБАЛ Св. Георги – Пловдив, Медицински университет – Пловдив

# Обобщение на проведена през септември 2018 година експертна среща на тема: “Безопасност на НОАК за профилактика на инсулт при пациенти с ПМ в светлината на последните данни от реалната клинична практика”

* Акроними на клинични проучвания

ROCKET AF – The Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

XANTUS – Xarelto for Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation

RE-LY – Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulation Therapy

** CHADS2

C – застойна сърдечна недостатъчност – 1 т.

H – хипертония – 1

А – възраст >75 години – 1

D – диабет – 1

S – предишен инсулт – 2

***НСПВС – нестероидни противовъзпалителни средства

Използвани източници

1. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016;37:2893-2962 https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/38/2893/2334964

2. Steffe J., Verhamme P., Potpara T. et el. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal 2018; 39:1330-1393 https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/16/1330/4942493

3. Baumgartner H., Falk V., Bax J. et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2017; 38 (36):2739-2791 https://academic.oup.com/eurheartj/article/38/36/2739/4095039#supplementary-data

4. Patel M., Mahaffey K., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. NEJM. 2011; 365(10):883-891 http://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1009638

5. Camm J., Fox K., Peterson E. Challenges in comparing the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants for atrial fibrillation-related stroke prevention. Europace 2018; 20(1):1-11 https://academic.oup.com/europace/article-abstract/20/1/1/4540636?redirectedFrom=fulltext

6. Camm A., Turpie A., Hess S. et al. Outcomes after catheter ablation and cardioversion in patients with non-valvular atrial fibrillation: Results from the prospective, observational XANTUS study. Europace. July 2017 https://academic.oup.com/europace/advance-article-abstract/doi/10.1093/europace/eux127/3933351?redirectedFrom=fulltext

7. Camm J., Amarenco P., Haas S. et al. Real-world vs. randomized trial outcomes in similar populations of rivaroxaban-treated patients with non-valvular atrial fibrillation in ROCKETAF and XANTUS. Europace 2018 Jul 19. doi: 10.1093/europace/euy160 https://academic.oup.com/europace/advance-article-abstract/doi/10.1093/europace/euy160/5056133?redirectedFrom=fulltext

8. Kirchhof P., Radaideh G., Kim Y. et al. Global Prospective Safety Analysis of Rivaroxaban. J Am Coll Cardiol. 2018; 72(2):141-153 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109718347958?via%3Dihub

9. Nielsen P., Skjoth F., Sogaard M. et al. Effectiveness and safety of reduced dose non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ 2017; 356:j510 http://www.bmj.com/content/356/bmj.j510

10. Yao X., Shah N., Sangaralingham L. et al. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant dosing in patients with atrial fibrillation and renal dysfunction. J Am Coll Cardiol 2017; 69 (23):2779-2790 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109717370067?via%3Dihub

11. Lip G., Collet J., Haude M. et al. 2018 Joint European consensus document on the management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous cardiovascular interventions: a joint consensus document of the European Heart Rhythm Association (EHRA), European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), Latin America Heart Rhythm Society (LAHRS), and Cardiac Arrhythmia Society of Southern Africa (CASSA). Europace. 2018 Jul 21. doi: 10.1093/europace/euy174. Epub ahead of print https://academic.oup.com/europace/advance-article/doi/10.1093/europace/euy174/5056658

12. Brodsky S., Nadasdy T., Rovin B. et al. Warfarin-related nephropathy occurs in patients with and without chronic kidney disease and is associated with an increased mortality rate. Kidney Int 2011;80:181-9 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0085253815550163

13. Bohm M., Ezekowitz M., Connolly S. et al. Changes in renal function in patients with atrial fibrillation: An analysis from the RE-LY Trial. J Am Coll Cardiol 2015;65:2481-93 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109715018562

14. Fordyce C., Hellkamp A., Lokhnygina Y. et al. On-treatment outcomes in patients with worsening renal function with rivaroxaban compared with warfarin: insights from ROCKET AF. Circulation 2016;134:37-47 http://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021890

15. Yao X., Tangri N., Gersh B. et al. Renal outcomes in anticoagulated patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2017; 70 (21):2621-2632 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073510971740979X?via%3Dihub