Безопасност и ефикасност на ниска доза ацетилсалицилова киселина като компонент на тройна антитромботична терапия



01/11/2018

Приложението на ниска доза ацетил салицилова киселина – ASA (Acard 75 mg, Polpharma) при пациенти с предсърдно мъждене (ПМ) и необходимост от антикоагулантна терапия, при които се провежда перкутанна коронарна интервенция (PCI), осигурява добра антитромботична ефективност при нисък риск за кървене.

Въведение

Всекидневният прием на ASA се препоръчва при всички клинични състояния, при които антиагрегантната профилактика е с благоприятно съотношение полза/риск. Поради наличието на дозозависима гастроинтестинална (ГИ) токсичност, както и от гледна точка на комплайънса на болните, се препоръчва използването на най-ниската доза ASA с доказана ефективност във всяка клинична ситуация.

Такива са дневните дози от 75 mg до 100 mg за хронична терапия.

Една от препоръките в ръководството на Европейското кардиологично дружество за двойна антиагрегантна терапия (ДААТ) за намаляване на риска за кървене е приложението на по-ниски дози ASA – 75-100 mg дневно (1).

Други препоръки за редукция на хеморагичния риск са използването на радиален достъп и комбинацията на ДААТ с инхибитор на протонната помпа, докато рутинно изследване на функционалната активност на тромбоцитите не се препоръчва.

Тези препоръки важат и в случаите, когато се налага прием на антикоагулант, като например при пациентите с ПМ. Тогава допълнително се налага и условие за продължителността на тройната антитромбоцитна терапия, която трябва да е колкото е възможно по-краткотрайна.

Всички пациенти с индикация за антикоагулантна терапия, при които се провежда PCI, трябва да имат перипроцедурно приложение на ASA и clopidogrel. След стентиране се препоръчва тройна антитромбоцитна терапия за поне един месец. Алтернатива за болните, при които хеморагичният риск е по-висок от тромботичния, е двойна антитромботична терапия с clopidogrel и перорален антикоагулант.

И обратно, когато исхемичният риск надхвърля хеморагичния, като например при остър коронарен синдром (ОКС) или наличие на други анатомични или процедурни характеристики, тройната антитромботична терапия с ASA, clopidogrel и антикоагулант трябва да продължи до шестия месец.

Ние анализираме антитромботичната ефективност и безопасност на ниска доза ASA (Acard 75 mg) като част от тройната антитромботична терапия при пациенти с ПМ, подложени на PCI.

Методи

За периода март-юли 2018 година обхванахме проспективно пациенти, постъпили в Отделението на кардиология на Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център, с необходимост от провеждане на планова или спешна селективна коронарна артериография (СКАГ).

Условие за включване беше болните да са с ПМ и нужда от антикоагулантна терапия, както и да е проведена PCI с необходимост от включване на ДААТ.

Болните бяха проследени клинично в рамките на контролни прегледи на втора, четвърта, осма, 12-а, 16-а и 20-а седмица след дехоспитализацията.

Резултати

Анализирахме група от 90 пациенти с ПМ и необходимост от антикоагулантна терапия, представящи се в клиниката с прояви на стабилна исхемична болест на сърцето (ИБС) или с остър коронарен синдром (ОКС) – нестабилна ангина пекторис (НАП), миокарден инфаркт (МИ) без или с елевация на ST сегмента (NSTEMI, STEMI).

Средната възраст в групата беше 72.8+/-10.7 години. Мъжете бяха 72 (80%). ASA при постъпването приемаха 28 пациенти (29.5%) – 12 от тях в доза 75 mg, а 16 – в доза 100 mg. Останалите 62 участници бяха без ASA при хоспитализация.

Изходните стойности на хемоглобина в групата бяха 128.1+/-16.8 g/l. Тромбоцитите бяха 216.4+/-54.2 x 109/l. Стойностите на креатинина изходно бяха 103.4+/-41.5 mcmol/l. При всички пациенти беше проведена PCI, с общо дължина на стентовете 31.1+/-14.4 mm и минимален диаметър 2.8+/-0.5 mm.

Проследихме участниците за период от 2.7+/-2 месеца. Двама болни отпаднаха при проследяването, но (според направената от нас проверка) са живи. Всички пациенти приемаха тройна антитромботична терапия за поне един месец. Компонентите на тройната терапия включваха:

– ASA 75 mg (Acard, Polpharma)

– P2Y12 инхибитор: clopidogrel 75 mg при 84 души (93.3%) и ticagrelor 2 x 90 mg при 6 (6.7%)

– антикоагулант: Sintrom при 34 болни (37.8%) и не-витамин К орален антикоагулант (НОАК) при 56 (62.2%)

След края на първия месец 68 пациенти (75.6%) останаха на двойна антитромботична терапия с един антиагрегант и антикоагулант, като при 64 от тях беше спряно лечението с ASA, а при 4 – това с clopidogrel. На тройна антитромботична терапия останаха 22 участници (24.6%).

По време на проследяването нямахме смъртни случаи. При нито един от болните не се наблюдава тромбоза в стента или друг исхемичен инцидент. Регистрирахме два епизода на кървене (2.2%) – ректорагия и кръвохрак – като и двата инцидента бяха без спад в хемоглобина и не наложиха кръвопреливане, нито хоспитализация.

Обсъждане

В нашето проучване установихме, че при пациенти с ПМ и необходимост от антикоагулантна терапия, и насочени за провеждане на PCI, използването на ASA (Acard, Polpharma) в много ниска доза – 75 mg, позволява ефективна профилактика на нежеланите сърдечносъдови събития при минимален риск за странични ефекти и кървене.

Съществуват убедителни доказателства, че ефективността на ASA за превенция на коронарни инциденти и исхемични мозъчни инсулти се дължи на необратимото инактивиране на тромбоцитната циклооксигеназа-1 (СОХ-1). Ефикасността и безопасността на ASA е оценена при различни дозови режими, вариращи от 30 mg до 1500 mg дневна доза.

Установено е, че антитромботичните ефекти на ASA настъпват с насищане при дози в диапазона от 75 до 100 mg. Въпреки краткия полуживот от около 20 минути в циркулацията, антиагрегантните ефекти на медикамента се задържат при дозови интервали от 24 до 48 часа, благодарение на трайната инактивация на СОХ-1 и продължителността на супресията на тромбоксан А2 (ТХА2) след орален прием.

Тази способност на ASA – перманентно инхибиране на СОХ-1 при кратък полуживот на активния метаболит – прави медикамента „идеален“ антиагрегант, ограничавайки до минимум всички извън-тромбоцитни ефекти, включително инхибирането на простагландин I2 (PGI2).

Тези характеристики позволяват също лимитиране на последствията от липсата на „идеален“ комплайънс в реалната клинична практика.

Перманентното инактивиране на тромбоцитната COX-1 от ASA, води както до профилактика на тромбозата, така и до повишен риск за кървене. Поне два СОХ-1 зависими механизми допринасят за увеличения хеморагичен риск от горния отдел на ГИ тракт: инхибирането на TXA2-медиираната тромбоцитна функция и нарушение на РGE2-медиираната цитопротекция в ГИ мукоза.

Първият ефект е дозонезависим, поне за дози >30 mg, докато вторият е тясно зависим от дозата. Инхибирането на тромбоцитната функция с ниски дози ASA (75-100 mg) е свързано само с двукратно повишение на риска за ГИ кървене.

При тези ниски дози PGE2-обусловената цитопротекция не се засяга. Тя може да се подтисне при по-високите (аналгетични или противовъзпалителни) дози на ASA, и тогава риска за хеморагия от ГИ тракт се повишава от четири до шест пъти (2).

Проучването CHARISMA* хвърля допълнителна яснота по отношение на оптималната доза ASA. В него дневните дози ASA са категоризирани като по-ниски от 100 mg (75 mg или 81 mg) – 7180 пациенти, точно 100 mg – 4961 болни, или по-високи от 100 mg (150 mg или 162 mg) – 3454 участници. Отделно, участниците (15 595) са рандомизирани на clopidogrel или на плацебо (3).

В цялата изследвана група за 28 месеца честотата на първичната крайна цел (комбинация от МИ, инсулт и сърдечно съдова смъртност) не се различава според използваната доза ASA, както и честотата на животозастрашаващо кървене.

При пациентите, които приемат clopidogrel, обаче, дозите на ASA над 100 mg са свързани, макар и без достигане на статистическа значимост, с намалена ефикасност (с 16%) и повишен риск за кървене (с 30%).

Изводът на авторите е, че дневни дози на ASA 75 mg до 81 mg показват оптимална ефикасност и безопасност тогава, когато се налага дългосрочна профилактика с ASA, особена на фона на прием на други антитромботични медикаменти.

Друго голямо клинично проучване е CURRENT/OASIS-7* с 25 087 участници с остър МИ с или без елевация на ST сегмента, насочени за провеждане на селективна коронарна артериография (СКАГ) и евентуално PCI.

Пациентите са рандомизирани на висока или ниска доза clopidogrel и, едновременно, на висока (300-325 mg) или ниска (75-100 mg дневно) доза ASA. При сравнение между двете групи според дозата на ASA не се установява съществена разлика в комбинираната честота на сърдечносъдова смъртност, МИ и инсулт.

Честотата на дефинитивната тромбоза в стента до 30-ия ден също не се различава. Наблюдавани са, обаче, по-малко хеморагични инциденти от ГИ тракт при използване на по-ниската доза ASA, макар и при гранична статистическа значимост (0.24% спрямо 0.38%, р=0.051).

Заключение

Според данни от реалната клинична практика, приложението на ниски дози ASA в комбинация с втори антиагрегант и антикоагулант, при пациенти с ПМ, подложени на PCI, осигурява антитромботична ефективност, на фона на нисък риск за кървене.

доц. д-р Яна СИМОВА1

д-р Петър ПОЛОМСКИ1

проф. д-р Иво ПЕТРОВ1

магистър фармацевт Сава ОГНЯНОВ2, д.ф., гл.ас.

магистър фармацевт Полина МАКАВЕЕВА3

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център, Университетска болница – София

2Софийски университет

3УНСС – София

Използвани съкращения:

CHARISMA – Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance

CURRENT/OASIS-7 – Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events/Optimal Antiplatelet Strategy for Interventions-7

Използвани източници:

1. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R. et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2018; 39:213-254 https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/3/213/4095043

2. Kuliczkowski W., Witkowski A., Polonski L. et al. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2009; 30(4):426-35 https://academic.oup.com/eurheartj/article-lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehn562

3. Steinhubl S., Bhatt D., Brennan D. et al. Aspirin to prevent cardiovascular disease: the association of aspirin dose and clopidogrel with thrombosis and bleeding. Ann Intern Med. 2009; 150: 379-386 http://annals.org/aim/article/744381/aspirin-prevent-cardiovascular-disease-association-aspirin-dose-clopidogrel-thrombosis-bleeding

4. Mehta S., Bassand J., Chrolavicius S. et al; CURRENT-OASIS 7 Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes (correction appears in N Engl J Med. 2010;363:1585). N Engl J Med. 2010; 363:930-942 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0909475