Статинова нетолерантност – съвременни терапевтични решения



01/09/2018

Терапията със статини е ефективна и добре поносима за профилактика и лечение на сърдечносъдовите заболявания (ССЗ). Въпреки това лечението с тях може да се свърже с различни странични ефекти – миалгия, миопатия, рабдомиолиза и нарушения в глюкозната обмяна.

Често пациентите прекратяват приема на статини поради поява на странични ефекти, с което увеличават риска си за значими нежелани сърдечносъдови инциденти (MACE). При изява на нежелани лекарствени реакции е желателно да се промени дозата, режимът на прием или да се смени използваният статин с друг медикамент от класа.

В случаите, когато непоносимостта се изявява към всички статини е необходимо да се премине към нестатинови медикаменти за понижаване на липидите или хранителни добавки със синергично действие.

Наред със статините разполагаме с няколко други групи холестерол-понижаващи средства, които имат различни механизми на действие и клинични ефекти. Най-новите и най-мощните от тях са инхибиторите на пропротеин конвертаза субтилизин/кексин 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 – PCSK9).

PCSK9 инхибиторите като evolocumab се прилагат еднократно месечно (или на всеки две седмици) под формата на подкожни инжекции. Те са моноклонални антитела (mAbs) на PCSK9, които намаляват нивата на холестерола в липопротеините с ниска плътност (low-density lipoprotein cholesterol – LDL-C), но имат различен от статините механизъм на действие (1, 2).

Еволокумаб се свързва селективно с PCSK9 и предотвратява свързването на циркулиращия PCSK9 с рецептора за липопротеините с ниска плътност (LDL-R) върху повърхността на хепатоцитите, като по този начин предотвратява медиираното от PCSK9 разграждане на LDL-R. Повишаването на нивата на LDL-R в черния дроб води до свързано намаляване на серумния LDL-C.

Статини

Статините (инхибитори на 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A редуктаза – HMG-CoA) намаляват ефективно липопротеините в серума и с това забавят атерогенезата в кръвоносните съдове (1).

В последните десетилетия те се доказаха като едно от основните средства за терапевтично повлияване при болни със ССЗ (2), не само с дислипидемия (3), но и с коронарна болест, остър коронарен синдром (ОКС), диабет (ДТ2), мозъчен инсулт, хипертония и хронични бъбречни заболявания (4).

Чрез редуциране на липопротеините с ниска плътност (LDL-C) с 1 mmol/l (38.7 mg/dl), може да се постигне понижение с над една пета (21%) на смъртността и болестността, които са резултат от ССЗ (5).

The Cholesterol Treatment Trialists (CTT) collaboration показа 12% намаляване на смъртността за всеки mmol/l понижение на LDL-C, както и значимо редуциране на миокардния инфаркт (MИ), острата сърдечна смърт (23%), необходимостта от реваскуларизация (24%), и случаите на мозъчен инсулт (17%) след петгодишно лечение със статини (6).

Непоносимост към статини

Въпреки доказаната безопасност на статините, не всички болни толерират тази терапия. Процентът на отказ от лечение достига 50% на първата година, дори сред коронарно болните и най-често се дължи на странични реакции от страна на скелетната мускулатура (7).

Данни от проучвания сочат, че над 20% от хората с показания за статинова терапия не могат да приемат предписаната доза, поради изява на нежелани реакции (8). Преустановяването на приема на статини, достигащо в някои от изпитванията до 40-75%, значимо повишава риска за нови МАСЕ (9). Това налага актуализиране на подхода към липидопонижаващата терапия и ясни насоки за алтернативно лечение, при демонстрирана непоносимост към статини.

Статиновата нетолерантност (частична или пълна) може да се дефинира като: невъзможност на болния да приема определената доза статин, съответна на риска за ССЗ (например 40-80 mg atorvastatin или rosuvastatin 20-40 mg след инфаркт).

Клиниката на нетолерантността може да се прояви с различни странични реакции, в т.ч. значимо нарушение на органна функция (със съответната лабораторна констелация) или качеството на живот, след прием на каквато и да е доза статин (пълна нетолерантност).

В много случаи, страничните ефекти отзвучават във времето или след промяна на дозата/вида на статина (частична нетолерантност). Според различни автори, доказаната пълна статинова нетолерантност варира от 2 до 5%.

Често асоциирането на определени оплаквания с предписаната липидопонижаваща терапия е трудно. С голяма степен на вероятност може да се приеме, че оплакванията се дължат на приема на статини, ако те персистират в първите три месеца от началото на приема, отзвучават със спирането на лечението и се възобновяват при повторно включване на суспектния медикамент.

Статините имат специфични странични ефекти: миалгия в 3-5%, миопатия 0.1-0.2%; новопоявил се ДТ2 9-27% и хепатотоксичност <1% от пациентите на терапия с тях. Тези реакции, освен типичната им клиника, се потвърждават със специфични лабораторни отклонения: повишение на креатинин киназата (СК) и маркерите за чернодробна цитолиза (10).

Предразполагащи фактори за статинова непоносимост

1. Особености на пациента:

– Напреднала възраст (>80 години)

– Женски пол

– Подлежащо невромускулно заболяване

– Анамнеза или фамилна история за миопатия

– Подлежащо чернодробно или бъбречно увреждане

– Нелекуван хипотиреоидизъм

– Редки форми на генен полиморфизъм, свързан с чернодробната ензимна функция

– Aзиатски етнос

2. Външни фактори, които могат да се модифицират:

– Високодозирано лечение със статини

– Алкохолна злоупотреба

– Някои лекарствени взаимодействия (gemfibrozil, amiodarone, verapamil, cyclosporine, антипсихотични, макролиди, противогъбични и протеазни инхибитори)

– Екстремно физическо натоварване

– Консумация на грейпфрут в големи количества

Съвременни възможности за терапевтично повлияване при статинова нетолерантност

Най-голямото предизвикателство при изява на статинова нетолерантност, особено при хора с висок риск за ССЗ, е необходимостта от продължаване на липидопонижаващата терапия. Прекъсването на приема на статини за 4-6 седмици може да доведе до нестабилност на атеросклеротичните плаки и последващи МАСЕ (7).

Пълна нетолерантност, която налага спиране на статините, има при <5% от болните със симптоми на нетолерантност (11). Описани са различни подходи при тези пациенти, като в някои случаи, когато симптомите продължават въпреки промяната на дозата, дозовия режим и медикамента, се налага преминаване към алтернативна липидопонижаваща медикация.

Инхибиторите на PCSK9 (еvolocumab и alirocumab) са най-новата надеждна и ефективна алтернатива за болните с пълна непоносимост към статини, а също и за тези, при които LDL-C не може да се понижи в желана степен със стандартната антилипемична терапия (12).

Evolocumab (Repatha, Amgen) е човешко моноклонално антитяло срещу PCSK9, което понижава с около 60% LDL-C, безопасно и добре поносимо, а също и другите фракции на липидния профил (13). Evolocumab е с много добра поносимост като монотерапия или като добавка към статин или статин с ezetimibe.

Клинични данни за безопасност и ефикасност на PCSK9 инхибиторите

Evolocumab и alirocumab са проучени в редица фаза II и III клинични изпитвания, включващи и болни със статинова нетолерантност и фамилна хиперхолестеролемия (14).

В рамките на клиничните изследвания с еvolocumab не са регистрирани значими странични ефекти като миалгия, повишение на СК, новооткрит диабет или неврокогнитивни нарушения. В анализа на проучванията фаза 3, е установена еднаква ефективност и поносимост при болните с диабет (ДТ2) и при недиабетиците (15).

В проучването FOURIER* са обхванати 27 564 участници с установено ССЗ и период на проследяване 26 месеца. Болните са рандомизирани в група с подкожно приложение на evolocumab 140 mg на всеки две седмици, 420 mg evolocumab подкожно веднъж месечно или плацебо (16).

Всички са получавали статини (в 70% от случаите – високи дози). Добавянето на evolocumab значимо намалява МАСЕ с 15% (ниво на риск HR 0.85; 95% доверителен интервал CI 0.79-0.92; р<0.001 и общата сърдечносъдова смъртност с 20% (HR 0.80; 95% CI 0.73-0.88; р<0.001) (16).

GAUSS-2* включва хора с висок сърдечносъдов риск, които не толерират прием на статини (17), разделени в две групи: evolocumab (140 mg на всеки две седмици или 420 mg веднъж месечно) или ezetimibe. Резултатите на 12-ата седмица показват, че намалението на LDL-C е било 53-56% (в групата с evolocumab) срещу 37-39% (в групата с ezetimibe).

RUTHERFORD-2* установява намаление на нивата на LDL-C с 60% при терапия с evolocumab при болни с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, които са приемали статини (18).

DESCARTES* допълнително потвърди високата ефикасност на PCSK9 инхибиторите. По време на това 52-седмично, плацебо-контролирано проучване, в групата на evolocumab е постигната редукция на LDL-C с 57% в сравнение с понижението от 48% при пациентите, получавали през същия период от време максимална доза atorvastatin 80 mg дневно + ezetimibe 10 mg дневно (19)

MENDEL-2* – терапията с evolocumab постига по-голяма редукция в изходното ниво на LDL-C с 55-57% в сравнение с плацебо и с 38-40% в сравнение с ezetimibe, като освен това е добре толерирана (20).

OSLER-1* и OSLER-2*, обединени в OSLER STUDY DATA, показват, че приложението на evolocumab, плюс стандартна терапия, намалява LDL-C с 61% за период от 11 месеца, в сравнение със самостоятелното приложение на стандартна терапия (21).

Допълнителен анализ сочи, че редукцията на LDL-C е свързана с намалена честота на сърдечносъдови събития (миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация, и фатален изход).

OSLER-1 включва 1324 пациенти, а OSLER-2 – 3141 болни на средна възраст 58 години, разделени в две групи: стандартна терапия (n=1489) или evolocumab в доза 140 mg на всеки две седмици или 420 mg веднъж месечно* плюс стандартна терапия (n=2976).

Първичен показател за краен изход е честотата на свързаните с лечението нежелани странични ефекти. Честотата на нежеланите странични ефекти е 69.2% (в групата с evolocumab) и 64.8% (в групата със стандартна терапия). Честотата на сериозните нежелани реакции е 7.5% за двете групи.

Одобрени показания за приложение на Repatha

В Европа evolocumab e одобрен за лечение на (22):

-първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна – HeFH и нефамилна хиперхолестеролемия) и смесена дислипидемия, успоредно с диета, в комбинация със статини или с други липидопонижаващи медикаменти, при възрастни пациенти, които не толерират или не могат да приемат статини

-хомозиготна фамилна хипер-холестеролемия (HoFH) при възрастни и деца >12-годишна възраст, в комбинация с други липидопонижаващи медикаменти.

Изводите за клиничната практика:

– Според данни от проучвания близо половината от пациентите преустановяват лечението със статини което е свързано със значимо повишаване на риска за сърдечносъдови инциденти

– При около 20% това се дължи на някаква степен на непоносимост – изява на различни странични ефекти, но едва в 2-5% се касае за пълна непоносимост към статини

– Еvolocumab е ново мощно средство за нормализиране на липидния профил, особено в случаите, когато статините нямат желания ефект или болните не могат да толерират статиновата терапия

– Лечението с еvolocumab, макар и с инжекционно (подкожно) приложение, е удобно за болните, тъй като апликациите са веднъж или два пъти в месеца

– Клиничните проучвания демонстрират висока ефикасност на еvolocumab за редуциране на LDL-C, на фона на малко и добре поносими странични реакции

Доц. д-р Яна СИМОВА1

д-р Димитър СИМОВ2

д-р Александра ЧЕРНЕВА1

Проф. д-р Иво ПЕТРОВ1

1Аджибадем Сити Клиник, Сърдечносъдов център – Университетска болница – София

2УМБАЛ Св. Анна – София

* Акроними на клинични проучвания:

FOURIER – Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk

GAUSS-2- Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects -2

RUTHERFORD-2 – Reduction of LDL-C With PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder Study-2

DESCARTES – Durable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh placEbo Study Monoclonal Antibody MENDEL-2 – Against PCSK9 to Reduce Elevated LDL-C in Subjects Currently Not Receiving Drug Therapy for Easing Lipid Levels-2

OSLER – Open Label Study of Long Term Evaluation Against LDL-C

Използвани източници:

1. Katsiki N., Mikhailidis D., Banach M. Effects of statin treatment on endothelial function, oxidative stress and inflammation in patients with arterial hypertension and normal cholesterol levels. J Hypertens. 2011;29(12):2493-4 https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=21799442

2. Raju S., Varghese K., Madhu K. Management of statin intolerance. Indian J Endocrinol Metab. 2013;17:977-82 http://www.ijem.in/article.asp?issn=2230-8210;year=2013;volume=17;issue=6;spage=977;epage=982;aulast=Raju

3. Bosomworth N. Approach to identifying and managing atherogenic dyslipidemia: a metabolic consequence of obesity and diabetes. Can Fam Physician. 2013;59:1169-80 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3828092/

4. Banach M., Mikhailidis D., Kjeldsen S. et al. Time for new indications for statins? Med Sci Monit. 2009;15:MS1-5 http://www.researchgate.net/publication/40039376_Time_for_new_indications_for_statins

5. Cholesterol Treatment Trialists` (CTT) Collaboration: Baigent C., Blackwell L. et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670-81 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21067804

6. Baigent C., Keech A., Kearney P. et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-78 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0021757

7. Muntean D., Thompson P., Catapano A. et al. Statin-associated myopathy and the quest for biomarkers: can we effectively predict statin-associated muscle symptoms? Drug Discov Today. 2017;22:85-96 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S135964461630321X?via%3Dihub

8. Saeed B., Wright E., Evans W. et al. PS1-45: prevalence of statin intolerance in a high-risk cohort and management strategies in contemporary cardiology. Clin Med Res. 2013;11:136 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3788474/

9. Serban M., Colantonio L., Manthripragada A. et al. Statin intolerance and risk of coronary heart events and all-cause mortality following myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2017;69:1386-95 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109717302796?via%3Dihub

10. Stulc T., Ceska R., Gotto A. Statin intolerance: the clinician`s perspective. Curr Atheroscler Rep. 2015;17:69 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4613890/

11. Mancini G., Baker S., Bergeron J. et al. Diagnosis, prevention, and management of statin adverse effects and intolerance: Canadian Consensus Working Group Update (2016). Can J Cardiol. 2016;32:S35-65 https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0828-282X(16)00007-6

12. Stoekenbroek R., Kastelein J., Huijgen R. PCSK9 inhibition: the way forward in the treatment of dyslipidemia. BMC Med. 2015;13:258 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4601145

13. Giugliano R., Desai N., Kohli P. et al. LAPLACE-TIMI 57 Investigators. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57). Lancet. 2012;380:2007-17 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4347805

14. Momtazi A., Banach M., Pirro M. et al. PCSK9 and diabetes: is there a link? Drug Discov Today. 2017;22:883-95 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359644617300193?via%3Dihub

15. Sattar N., Preiss D., Robinson J. et al. Lipid-lowering efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab (AMG 145) in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:403-10 https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2213-8587(16)00003-616.

16. Sabatine M., Giugliano R., Keech A. et al. FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-22 http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1615664?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov

17. Stroes E., Colquhoun D., Sullivan D. et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 2541-2548 http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1854324#tab1

18. Raal F., Stein E., Dufour R, et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 385: 331-340 http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2814%2961399-4/ppt

19. Blom D., Hala T., Bolognese M. et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med. 2014;370(19):1809-1819 http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1316222

20. Koren M., Lundqvist P., Bolognese M. et al. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab. J Am Coll Cardiol. 2014;63(23):2531-2540 https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0735-1097(14)01727-6

21. Sabatine M., Guigliano R., Wiviott S. et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500858?query=featured_home

22. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150717132330/anx_132330_bg.pdf