Ранолазин при микроваскуларна дисфункция



01/09/2018

Нарушение във функцията и структурата на коронарната микроциркулация може да настъпи при пациенти без обструктивна атеросклероза, но с рискови фактори или миокардно заболяване, както и при болни с обструктивна атеросклероза, а може да бъде и ятрогенно предизвикано.

Коронарната микроваскуларна дисфункция (КМД) може да се разглежда като епифеномен (съпътстващо явление), докато в други случаи КМД е маркер за повишен риск и дори може да допринася за патогенезата на сърдечносъдовите или миокардните заболявания, превръщайки се в цел на терапията (1).

Класификация на КМД

Много пациенти се насочват за коронарна артериография поради симптоми, които предполагат наличието на исхемична болест на сърцето (ИБС). До 40% от тези болни, обаче, се оказват с нормално изглеждащи коронарни артерии.

За да се опише тази популация, през 1985 година Cannon и Epstein въвеждат термина „микроваскуларна ангина“, което отразява повишената чувствителност на коронарната микроциркулация към вазоконстрикторни стимули и намален вазодилататорен капацитет.

По-късно Camici и Crea (2) класифицират КМД в четири основни типа, на базата на клиничните условия, в които тя възниква. Тези четири основни типа са описани по-долу.

КМД при пациенти без миокардно заболяване или обструктивна атеросклероза

КМД, която се изявява с типична стенокардна симптоматика, може да се наблюдава при диабетици, без обструктивна атеросклероза.

Захарният диабет (ЗД) е свързан с МКД не само в областта на сърцето, но също така и в ретината, бъбреците и мозъка. Атеросклерозата, хроничното възпаление и произтичащата ендотелна дисфункция са сред факторите, които допринасят за развитие на КМД.

КМД при миокардни заболявания

При хипертрофична кардиомиопатия (ХКМП) миокардната исхемия в резултат на тежка КМД е известен патофизиологичен механизъм, свързан с усложненията на заболяването и повлияващ клиничната прогноза.

В основата на КМД стоят изразени структурни промени на малките интрамурални артерии, като хипертрофия на медията, интимална хиперплазия и стеснение на лумена, които в последствие водят до рецидивираща исхемия и смърт на кардиомиоцитите, отключвайки процес на заместителна фиброза.

Установено е, че КМД присъства още в ранните стадии на дилатативната кардиомиопатия (ДКМП) и изпълнява независима роля като фактор, определящ прогресията, риска за сърдечносъдови инциденти и за внезапна смърт.

Ендотелните клетки са специфичен таргет за parvovirus B19-свързания миокардит, което предполага връзка между възпалителните промени на миокарда и/или ендотелните клетки и наличието на КМД. Изявява се със симптоми на изявена гръдна болка при липса на обструктивна коронарна болест.

КМД при обструктивна атеросклероза

Много пациенти с ангина и данни за миокардна исхемия нямат ангиографски установима коронарна атеросклероза, но също така при някои болни с тежка коронарна атеросклероза липсва стенокардна симптоматика, т.е. няма еднозначна връзка между степента на атеросклеротично коронарно засягане и тежестта на симптоматиката.

Също терапевтичните стратегии, насочени към отстраняване на коронарните атеросклеротични обструкции, не винаги постигат желания симптоматичен ефект. Причината за това вероятно е, че посочените стратегии са насочени към епикардните коронарни артерии, докато КМД остава неповлияна.

Ятрогенна КМД

При миокарден инфаркт, в една значителна част от болните, първичната РСI постига епикардна коронарна реканализация, но не и миокардна реперфузия – състояние, известно като феномен на липса на реперфузия (no-reflow) и все по-често дефинирано като микроваскуларна обструкция (МВО).

Основните причини за настъпване на МВО са: дистална атеротромботична емболизация, исхемично увреждане, реперфузионно увреждане, индивидуална чувствителност на коронарната микроциркулация към увреда.

Клиничното значение на дисталната емболизация след РСI, която предизвиква КМД, е голямо. Ефектът на това усложнение върху преживяемостта може да се дължи на самата миокардна увреда, но от друга страна, повишените нива на маркерите за миокардна некроза могат да са белег на по-агресивен атеросклеротичен процес, който да дава отражение върху прогнозата.

След аорто-коронарен байпас операция (CABG) хирургичната травма и кардиопулмоналният байпас са факторите, които допринасят за възникване на системно възпаление, а то от своя страна провокира КМД.

До възникването на това състояние могат (самостоятелно или в различни комбинации) да доведат контакта на кръвта с чужда повърхност по време на екстракорпоралното кръвообръщение, миокардната исхемия, клампирането на аортата и реперфузионната увреда.

Прогностичното значение на КМД след CABG е значимо, а фактът, че предизвиканата по различни механизми увреда на микроциркулацията след РСI и CABG има сходно отражение върху клиничния ход, показва, че степента на некроза е основният отговорен фактор за наблюдаваните нежелани последствия.

Ranolazine в лечението на КМД

В редица случаи, въпреки максималното медикаментозно лечение, при болните персистира ангинозна симптоматика. В голяма степен това се дължи на факта, че обичайните методи за третиране на миокардната исхемия не повлияват МКД, особено при тези, при които няма макроваскуларно коронарно засягане.

Опитът в лечението на рефрактерната стенокардия, показва че ranolazine е добро средство за редуциране на симптоматиката, в допълнение към стандартната антиисхемична терапия. Приложението му намалява интензитета на исхемичната болка и честотата на пристъпите.

Ranolazine e одобрен за употреба през 2006 в САЩ и през 2008 в Европа въз основа на резултатите от проучванията MARISA* и CARISA* (3).

Медикаментът блокира късния натриев поток в кардиомиоцитите. На фона на миокардна исхемия, този късен натриев йонен поток е увеличен, което води до пренатоварване на клетките с натрий.

Чрез въздействие върху натриево-калциевите обменни механизми, натриевото обременяване довежда до увеличение на съдържанието на калций в клетките, което от своя страна предизвиква електрическа нестабилност, контрактилна дисфункция и повишена консумация на енергийни ресурси.

Трябва да се отбележи, че ranolazine не променя отговора на АН и СЧ по време на стрес ЕКГ тест, както се наблюдава при останалите антиисхемични медикаменти, въздействащи върху тези параметри, включително и ivabradine. При ranolazine антиангинозната ефективност се постига на фона на хемодинамичен отговор, който не се различава от този при приложение на плацебо.

Ranolazine е добре поносим – по-малко от 5% от пациентите преустановяват терапията поради странични ефекти, като най-често срещаните от тях са световъртеж и гадене. Медикаментът удължава коригирания QT интервал (QTc) с около 5 msec (4).

Вторичният анализ на RIVER-PCI* показа, че на шестия месец, наред с антиисхемичния ефект, при пациенти с диабет и перкутанна коронарна интервенция (PCI), третирани с ranolazine, се подобрява временно и гликемичния контрол (5).

Проведено в САЩ рандомизирано, контролирано двойно сляпо проучване при 20 жени със стенокардия и данни за миокардна исхемия, но без коронарни стенози, показа че ranolazine подобрява симптоматиката, като в известна степен намалява исхемията при болни с изходно понижен резерв на коронарния кръвоток (6).

Включените болни са на възраст 57 (+/-11) години, при които тежестта на ангината е оценена посредством въпросник – Seattle Angina Questionnaire (SAQ). При приложение на ranolazine, сравнено с плацебо се установява статистически значимо подобрение във физическия капацитет (р=0.046), стабилитета на симптоматиката (р=0.08) и качеството на живот (р=0.021).

Друго рандомизирано проучване на ranolazine срещу ivabradine и плацебо е проведено от италиански екип (7). Включва 46 болни с ангиографски обективизирана липса на значими коронарни стенози и симптоми на ангина при усилие. Болните са разделени в три групи с ranolazine 375 mg, ivabradine 5 mg и плацебо, двукратно дневно.

Стандартизираните въпросници за исхемия показват значимо редуциране на симптоматиката с ranolazine и ivabradine (р<0.01) сравнено с плацебо, но също отчетливо по-добро повлияване за намаляване на епизодите на гръдна болка и тежестта им с ranolazine спрямо ivabradine (p<0.05).

В групата с ranolazine, но не и в тази с ivabradine се отчита удължаване на времето до поява на 1 mm ST депресия, както и продължителността на теста с натоварване, спрямо плацебо. Нито една от групите не показва подобрение в ендотелната функция на коронарната циркулация, оценена индиректно, чрез кръвоток медиирана вазодилатация (FMD).

Изводите за клиничната практика:

– Коронарната микроваскуларна дисфункция е реален клиничен проблем, с различна етиология

– Засяга както болни с изявена обструктивна коронарна атеросклероза, така и такива с чисти коронарни артерии, но нарушен гликемичен статус, възпалителни или структурни миокардни заболявания, а също може да се явява последствие от интервенции и оперативни процедури

– Ranolazine е ефективно симптоматично средство при коронарна микроваскуларна дисфункция – в допълнение към стандартната антиисхемична терапия ефективно понижава честотата и силата на стенокардните пристъпи и повишава физическия капацитет

– Ranolazine е по-ефективен от ivabradine за намаляване на исхемичната симптоматика на фона на КМД

Доц. д-р Яна СИМОВА1

д-р Димитър СИМОВ2

д-р Петър ПОЛОМСКИ1

проф. Иво ПЕТРОВ1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център – Университетска болница, София

2УМБАЛ Св. Анна – София

Използвани съкращения:

MARISA – Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina

CARISA – Combination Assessment of Ranolazine In Stable Anginaе

Използвани източници:

1. Crea F., Camici P., Merz C. Coronary microvascular dysfunction: an update. Eur Heart J 2014; 35 (17):1101-1111 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/35/17/1101.abstract

2. Camici P., Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Med 2007; 356:830-840 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra061889

3. Rosano G., Vitale C., Volterrani M. Pharmacological management of chronic stable angina: Focus on ranolazine. Cardiovasc Drugs Ther. 2016; 30(4):393-8 https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10557-016-6674-1

4. Fanaroff A., James S., Weisz G. et al. Ranolazine after incomplete percutaneous coronary revascularization in patients with versus without diabetes mellitus: RIVER-PCI Trial. J Am Coll Cardiol. 2017; 69(18):2304-2313 http://sciencedirect.com/science/article/pii/S073510971736045X

5. McCarthy C., Mullins K., Kerins D. The role of trimetazidine in cardiovascular disease: beyond an anti-anginal agent. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2016; 2(4):266-72 https://academic.oup.com/ehjcvp/article-lookup/doi/10.1093/ehjcvp/pvv051

6. Mehta P., Goykhman P., Thomson L. et al. Ranolazine improves angina in women with evidence of myocardial ischemia but no obstructive coronary artery disease. JACC Cardiovasc Imaging. 2011; 4(5):514-22 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1936878X11001938?via%3Dihub

7. Villano A., Di Franco A., Nerla R. et al. Effects of ivabradine and ranolazine in patients with microvascular angina pectoris. Am J Cardiol. 2013; 112(1):8-13 https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002-9149(13)00700-5