Приложение на rivaroxaban при високорискови болни – акцент върху крехко здраве, бъбречна функция и диабет



01/09/2018

Предсърдното мъждене (ПМ) е най-честата индикация за продължителна антикоагулация. То е свързано с петкратно увеличение на риска за инсулт и се явява с повишена честота при болни в напреднала възраст (>75 години), с хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) и захарен диабет тип 2 (ЗДТ2).

Антагонистите на витамин К бяха стандартна терапия при болните с ПМ в продължение на няколко десетилетия. Въпреки ефективността им, те са свързани с редица лекарствени взаимодействия, необходимост от често мониториране на коагулационния статус и титриране на дозата за постигане на оптимални терапевтични нива (поддържане на INR в препоръчваните граници).

Актуалните препоръки на Европейското кардиологично дружество подкрепят употребата на не-витамин К/директни орални антикоагуланти (НОАК/ДОАК) за превенция на инсулт и системен емболизъм при пациенти с ПМ. Изборът на НОАК е индивидуален и зависи от възрастта, придружаващите заболявания и органната функция (1).

Rivaroxaban (Xarelto – Bayer) е най-често предписвания НОАК в световен мащаб, който се прилага при редица заболявания за превенция на венозни и артериални тромбемболични инциденти.

В последните години редица студии дадоха убедителни данни за ефикасността и безопасността на НОАК при болни с неклапно ПМ (НКПМ) и със съпътстващи болестни състояния, като ХБЗ, ДТ2 и при пациенти с крехко здраве.

НОАК при болни в крехко здраве

Въпреки липсата на стандартизирана дефиниция, крехкото здраве (степента на немощност – frailty) се описва като клиничен синдром, характеризиращ се с понижена способност за възстановяване в стресови ситуации (болестни състояния), поради дисфункция на редица физиологични системи, често възрастово обусловена.

Степента на немощност се оценява посредством възможността за извършане на всекидневни дейности (хранене, къпане, обличане, преместване, контрол над тазовите резервоари), измерване на скоростта на вървеж, силата на ръкостискане и мускулната маса.

Лесна система за оценка на степента на немощност е например: липса – изпълняване на всички всекидневни активности, изминаване на 5 m за 6 sec; умерена до изразена степен – неспособност за изпълнение на две или повече от всекидневните дейности. Може да се обективизира количествено, чрез оценка степента на мускулоскелетна дисфункция, т. нар. frailty score*.

НКПМ често е асоциирано с напреднала възраст – около 70% от болните с НКМП са във възрасовия диапазон 65-85 – години (10% над 85 години), а също с редица придружаващи състояния с органна дисфункция. Поради това се приема, че случаите с НКПМ са с 4 пъти по-голяма вероятност да бъдат класифицирани като болни в крехко здраве (2).

Установено е, че при хората с НКМП с повишен frailty score, по-рядко се постига адекватно ниво на антикоагулация, поради опасенията за по-висока честота на странични ефекти (3). Обичайно, изборът на НОАК и дозирането им се основават на възраст, бъбречна функция и история за кървене, но не се отчита обективно степента на немощност.

През тази година в Journal of American Heart Association бе публикувано проучване, анализиращо над 10 000 болни с НПМК и frailty score >/=0.20, в т.ч. 5377 лекувани с НОАК (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) и съответни контроли (5377) на терапия с warfarin (4).

Резултатите след двегодишно проследяване при болните в крехко здраве показаха незначителна редукция на риска за инсулт и системна емболия при прием на apixaban и dabigatran, спрямо warfarin. В групата на терапия с rivaroxaban се отчита статистически значимо понижение на риска за инсулт и системна емболия с 32%, в сравнение с VKA.

В рамките на проучването не са установени значими разлики в честотата на инциденти на значимо кървене за нито един от изследваните НОАК спрямо warfarin.

Приложение на НОАК при диабетици

Друга група болни с НКМП и повишен риск за нежелани събития са хората със ЗДТ2. При тях значимо по-често се наблюдава коронарна и мозъчносъдова болест, ХБЗ и други значими придружаващи болестни състояния.

Постмаркетингово проучване, включващо данни за 11034 души с НКПМ и ЗДТ2, демонстрира значима редукция на риска за исхемичен мозъчен инсулт, системни емболични инциденти при лечение с rivaroxaban (n=5517), сравнено с VKA (n=5517) (5).

Резултатите от постмаркетинговия анализ показват 32% редукция на риска за инсулт и 22% намаление на вероятността за системна/мозъчна емболия при диабетици третирани с rivaroxaban, спрямо групата с warfarin. Не се отчита значима разлика в инцидентите на масивно/фатално кървене в двете групи.

Данните от проучването потвърждават по-рано публикуваните резултати от поданализа на ROCKET-AF** – рискът за значими усложнения при диабетиците не се различава от този при хора без ЗД на лечение с rivaroxaban. Видът на антидиабетната терапия – перорални медикаменти или инсулин – не оказва влияние на честотата на нежелани събития (6).

ROCKET-AF отчита по-висока честота на нежелани инциденти (инсулт, системни емболии и кървене) при болни със ЗДТ2, в сравнение с недиабетици, но въпреки това статистическият анализ не показва влияние на ендокринния статус върху ефикасността на лечението с rivaroxaban.

НОАК и бъбречна функция

В проучване от миналата година, публикувано в Journal of American College of Cardiology, се сравнява ефектът на apixaban, dabigatran, rivaroxaban и warfarin върху четири показателя, отразяващи бъбречната функция: 30% редукция на оценената скорост на гломерулна филтрация (еGFR), удвояване на серумния креатинин, изява на остра (ОБН) или хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) (7).

Включени са 9769 болни с НКПМ, приемали перорален антикоагулант в периода 2010-2016 година. За две годишен период на проследяване общият риск за 30% редукция на еGFR е 24.4%, за удвояване на серумния креатинин – 4%, за развитие на ОБН – 14.8% и ХБН – 1.7%.

По-нататъшният анализ на групата с НОАК (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) спрямо тази с warfarin показва статистически значима редукция на риска за влошаване на три от четирите бъбречни показателя: 30% понижаване на eGFR (ниво на риска – HR: 0.77; 95% доверителен интервал CI: 0.66-0.89; p < 0.001), удвояване на серумния креатинин (HR: 0.62; 95% CI: 0.40-0.95; p<0.03) и ОБН (HR: 0.68; 95% CI: 0.58- 0.81; p<0.001).

Влошаването на бъбречната функция е част от клиничната еволюция при болните с НКПМ. Съпоставянето на отделните НОАК с warfarin показва, че лечението с dabigatran и rivaroxaban е свързано с по-нисък риск за прогресиране на бъбречна увреда. За разлика от тях apixaban не е показал статистически значимо отношение към нито един от бъбречните показатели.

Изводите за клиничната практика:

– Неклапното предсърдно мъждене се наблюдава с повишена честота при болни с крехко здраве (повишен frialty score)

– НОАК и особено rivaroxaban показват предимство за профилактика на инсулта и системните емболии за тази специфична група пациенти

– Rivaroxaban е поне толкова ефективен, колкото антагонистите на витамин К за редукция на емболичните и мозъчносъдовите инциденти при диабетици

– Лечението с rivaroxaban и dabigatran e свързано с по-ниска честота на влошаване на бъбречната функция в сравнение с warfarin.

доц. д-р Яна Симова1

д-р Димитър Симов2

д-р Искрен Гарвански1

проф. Иво Петров1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център – Университетска болница, София

2,,Св. Анна“ – София АД – УМБАЛ

* Една от много разновидности на frailty score (0-5) се състои от пет показателя, всеки от които носи по една точка. При здрави хора е 0, а при болни с тежка мускуло-скелетна дисфункция е 5:

– загуба на тегло >4.5 kg през последната година

– слабост на захвата на ръката

– усещане за изтощение

– ниска физическа активност – редки и кратки разходки

– забавена походка

** Използвани съкращения:

ROCKET-AF – The Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation

Използвани източници:

1. Heidbuchel1 H., Verhamme P., Alings M. et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015; 17:1467-1507 https://watermark.silverchair.com/euv309.pdf

2. Polidoro A., Stefanelli F., Ciacciarelli M. et al. Frailty in patients affected by atrial fibrillation. Arch Gerontol Geriatr. 2013;57:325-327.

3. Induruwa I., Evans N., Aziz A. et al. Clinical frailty is independently associated with non-prescription of anticoagulants in older patients with atrial fibrillation. Geriatr Gerontol Int. 2017; 17:2178-2183.

4. Martinez В., Sood N., Bunz T. et al. Effectiveness and safety of apixaban, dabigatran, and rivaroxaban versus warfarin in frail patients with nonvalvular atrial fibrillation. J Am Heart Assoc. 2018; 7(8). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6015429/

5. Coleman С., Bunz T., Eriksson D. et al. Effectiveness and safety of rivaroxaban vs warfarin in people with non-valvular atrial fibrillation and diabetes: an administrative claims database analysis. Diabet Med. 2018 Apr 16. doi: 10.1111/dme.13648. [Epub ahead of print] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dme.13648

6. Patel M., Mahaffey K., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. NEJM. 2011; 365(10):883-891 http://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1009638

7. Yao X., Tangri N., Gersh B. et al. Renal outcomes in anticoagulated patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2017; 70(21):2621-2632. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073510971740979X?via%3Dihub