Нови данни за приложението на ticagrelor



01/09/2018

Ticagrelor е утвърден в клиничната практика медикамент за лечение на пациенти с остър коронарен синдром (ОКС). За ticagrelor, обаче, продължават да се натрупват нови данни, като например:

– Данни от реалната клинична практика за по-високата му ефективност по отношение на редукция на смърт, миокарден инфаркт (МИ) или инсулт спрямо clopidogrel на фона на умерено увредена бъбречна функция при пациенти с МИ

– Ticagrelor в рамките на двойна антиагрегантна терапия (ДААТ) за една до три години при пациенти, преживели МИ преди повече от една година, намалява честотата на повторни МИ спрямо плацебо, като това важи за различните типове МИ и за МИ с различна големина

– Лечението с ticagrelor не е свързано с повишаване на честотата на ритъмно-проводни нарушения, дори и при болните с налични изходно леки проводни нарушения.

Данни от реалната клинична практика

По данни на голям шведски регистър SWEDEHEART* за пациенти с МИ, увредената бъбречна функция е свързана с повишен исхемичен риск (1). Лечението с ticagrelor спрямо clopidogrel намалява комбинираната честота на смъртност, МИ или инсулт на фона на нормална и умерено понижена бъбречна функция.

Проучването включва 45 206 участници с МИ, изписани от болница с терапия clopidogrel (33 472) или ticagrelor (11 734) за периода 2010-2013. Според оценената скорост на гломерулна филтрация (eGFR), болните са разделени на такива със запазена бъбречна функция – eGFR >60 ml/min/1.73m2 (33 668), умерено увредена бъбречна функция – eGFR 30-60 ml/min/1.73m2 (9803) и изразена бъбречна недостатъчност – eGFR <30 ml/min/1.73m2 (1735).

При сравнение на честотата на първичната крайна цел (смъртност, МИ или инсулт) в трите групи според eGFR и според антиагрегантната терапия, на фона на ticagrelor честотата е, съответно, 7, 18 и 48%, а с clopidogrel – съответно 11, 33 и 64%. Разликата е статистически значима в групите с нормална и умерено понижена бъбречна функция.

В групата с изразена бъбречна дисфункция (eGFR <30 ml/min/1.73m2) приложението на ticagrelor спрямо clopidogrel е свързано с понижена честота на МИ, по-висока честота на кървене и липса на разлика по отношение на комбинираната крайна цел и смъртността.

Ефекти на ticagrelor върху честота различни типове миокарден инфаркт

Проучването PEGASUS-TIMI-54* (2) показа, че при добра поносимост, пациентите с висок атеротромботичен риск могат да бъдат оставени на ДААТ с ticagrelor 60 mg два пъти дневно за още от една до три години след първата година на ДААТ.

На базата на тези резултати, препоръката влезе в настоящото ръководство за поведение при остър МИ с елевация на ST сегмента (STEMI) на Европейското кардиологично дружество (ESC) (3).

PEGASUS-TIMI 54 включва 21 162 участници с анамнеза за МИ от една до три години преди включване и на терапия с ниска доза ацетилсалицилова киселина (ASA). Всички болни имат поне един допълнителен рисков фактор като напреднала възраст (>/=65 години), диабет на терапия, втори предшестващ МИ, ангиографски документирана многоклонова коронарна болест или хронично бъбречно заболяване (ХБЗ) с eGFR <60 ml/min/1.73 m2, което не е в крайна фаза.

В PEGASUS-TIMI 54 пациентите са рандомизирани на ticagrelor 90 mg два пъти дневно, ticagrelor 60 mg два пъти дневно или на плацебо, като получават към терапията ниска дозa ASA. Първичната крайна цел в проучването е повлияването на комбинираната честота на сърдечносъдова смърт, МИ или инсулт.

Този показател за ефикасност намалява значимо на фона на терапия и с двете дози ticagrelor спрямо плацебо на 36-ия месец от проследяването (в проучването пациентите са проследени за период от средно 33 месеца). Двете дози на ticagrelor показват сходен профил на ефикасност, но дозата от 60 mg демонстрира по-добър профил на безопасност.

Поданализ на PEGASUS-TIMI 54 анализира ефикасността на ticagrelor (групирано за двете дози спрямо плацебо) за редукция на различните подтипове МИ и големината на инфарктната зона (4).

В хода на проследяването са наблюдавани 1042 МИ. По-голямата част от тях (76%) са спонтанни (Тип 1). Тип 2 МИ (при повишени изисквания на миокарда) са 13%, а Тип 4 (свързани с PCI) – 10%. МИ на фона на внезапна сърдечна смърт и МИ, свързани с аорто-коронарен байпас операция (CABG) са под 1%.

Проследявайки стойностите на тропонина, половината от МИ (50%) са с върхова стойност на тропонин поне 10 пъти над горната граница на нормата (ГГН), а при 21% стойностите са поне 100 пъти над ГГН. Като STEMI са регистрирани 21% от МИ.

Ticagrelor намалява честота на МИ до третата година (4.47% спрямо 5.25%, съотношение на риска – HR 0.83, 95% доверителен интервал – CI 0.72-0.95, p=0.0055). Ползата остава валидна по отношение на различните подтипове МИ, за STEMI и за различните по големина МИ, дефинирани според степента на повишение на тропонина.

Заключението на авторите е, че сред пациенти, преживели МИ, по-голямата част от повторните МИ са спонтанни и свързани с висок ензимен излив. На този фон, ticagrelor съществено понижава честотата на МИ, независимо от типа на инфаркта и големината на инфарктната зона, като най-голямата абсолютна редукция на риска е за спонтанните МИ, големите МИ и STEMI.

Води ли ticagrelor до проводни нарушения?

В поданализ на проучването PLATO*, с повече от 15 000 участници с ОКС се установи, че леките проводни нарушения, налични изходно, са свързани с по-висока честота на ритъмно-проводни инциденти в рамките на една година (5).

Ticagrelor, обаче, не увеличава честотата на ритъмно-проводни инциденти в сравнение с clopidogrel, дори и при пациентите с изходни леки проводни нарушения, като синусова брадикардия, атрио-вентрикуларен (AV) блок I степен, ляв преден или заден хемиблок, ляв или десен бедрен блок.

В PLATO беше доказано, че при 18 624 участници с ОКС тикагрелор (в комбинация с ASA) намалява честота на сърдечносъдова смъртност, МИ и инсулт в сравнение с клопидогрел (в комбинация с ASA) (6).

Два клинично значими странични ефекта на терапията с ticagrelor са задух и брадикардни инциденти, вероятно свързани с модулация на локалните нива на аденозина. Те обикновено са краткотрайни и изглежда не водят до дългосрочни усложнения.

В PLATO не са включвани болни с по-изразени проводни нарушения: болест на синусовия възел, AV блок II или III степен или предшестващ синкоп с вероятна причина брадиаритмия, освен ако не е имплантиран постоянен кардиостимулатор.

В ЕКГ подпроучването на PLATO са включени 15 460 участници. От тях, при 2908 е проведено продължително ЕКГ-мониториране: седемдневен Холтер ЕКГ, поставен при инициирането на терапията и втори седемдневен Холтер на 30-ия ден.

Първичната аритмична крайна точка е комбинация от всякаква симптомна брадиаритмия (синусова брадикардия – поне четири комплекса със сърдечна честота – СЧ 100 уд/мин за поне четири съкращения), поставяне на постоянен кардиостимулатор или сърдечен арест в рамките на първата година.

Изходната честота на проводни нарушения е 27.5% (4256 лица): най-често синусова брадикардия (16.1%), следвана от пълен десен бедрен блок (4.6%), ляв преден хемиблок (4.6%), AV блок I степен (3.3%), пълен ляв бедрен блок (2.2%) и ляв заден хемиблок (0.5%).

Пациентите с изходни проводни нарушения са по-възрастни, по-често мъже и с по-висока честота на предходен МИ, реваскуларизация, не-хеморагичен инсулт и ХБЗ.

Честотата на първичната крайна цел е по-висока сред болните с изходни проводни нарушения (17%) в сравнение с тези без проводни нарушения (12.6%), p<0.001. Това остава валидно и за индивидуалните компоненти на първичната крайна цел.

Не се установява разлика в риска за настъпване на аритмичната крайна цел независимо от приема на ticagrelor или clopidogrel: 17% едногодишна честота в двете рамена при пациенти с изходни проводни нарушения и 12.4% на фона на ticagrelor спрямо 12.8% на фона на clopidogrel при тези без изходни нарушения в проводимостта. Не се отчитат различия и в индивидуалните компоненти на първичната крайна цел.

Други клинични събития, които потенциално могат да се отдадат на ритъмно-проводни нарушения, като световъртеж, хипотония и синкоп, са редки и не показват връзка с прилаганото лечение. Не се наблюдава промяна в СЧ в двете рамена на базата на наличието или липсата на изходни проводни нарушения при едногодишно проследяване.

Анализиран е също рискът за настъпване на аритмичната крайна цел при пациенти с изходно повишен риск за брадикардия, като наличие на долен МИ или приемащи брадикардни медикаменти, като бета-блокери, недихидропиридинови блокери на калциевите канали и дигоксин при рандомизацията.

И в тази група приемът на ticagrelor не води до увеличаване на честотата на аритмичната крайна цел и отделните й компоненти спрямо clopidogrel.

Изводите за клиничната практика:

– Данни от реалната клинична практика за пациенти с МИ показват, че ДААТ с ticagrelor спрямо clopidogrel намалява смъртността, МИ или инсулт на фона на нормална и умерено понижена бъбречна функция

– За болни с МИ преди повече от една година, продължаването на ДААТ с ticagrelor и ASA за период от още една до три години съществено понижава честотата на МИ, независимо от типа на инфаркта и големината на инфарктната зона, спрямо самостоятелния прием на ASA, като най-голямата абсолютна редукция на риска е за спонтанните МИ, големите МИ и STEMI.

– Въпреки че брадикардните инциденти се водят за клинично значима нежелана лекарствена реакция при лечение с ticagrelor, поданализ на PLATO показа, че ДААТ с ticagrelor не увеличава честотата на ритъмно-проводните нарушения спрямо clopidogrel дори и при пациенти с изходни леки проводни нарушения

доц. д-р Яна СИМОВА

д-р Николай МАРИНОВ

проф. Иво ПЕТРОВ

Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център – Университетска болница, София

Статията се издава със съдействието на АстраЗенека. BUL-JUL18-CV-02-ART

* Използвани съкращения:

SWEDEHEART – Swedish Web System for Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies

PEGASUS-TIMI 54 – Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin-Thrombolysis in Myocardial Infarction 54

PLATO – PLATelet inhibition and patient outcomes

Използвана литература:

1. Edfors R., Sahlen A., Szummer K. et al. 6011 Outcomes in patients treated with ticagrelor versus clopidogrel after acute myocardial infarction in relation to renal function: 1-year SWEDEHEART registry data. Eur Heart J 2017; 38 (Suppl 1) https://academic.oup.com/eurheartj/article/38/suppl_1/ehx493.6011/4086403?searchresult=1

2. Bonaca M., Bhatt D., Cohen M. et al., on behalf of the PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372:1791-1800 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1500857

3. Ibanez B., James S., Agewall S. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2017; 39 (2):119-177 https://academic.oup.com/eurheartj/article/39/2/119/4095042

4. Bonaca M., Wiviott S., Morrow D. et al. Reduction in Subtypes and Sizes of Myocardial Infarction With Ticagrelor in PEGASUS-TIMI 54. Circulation 2015; 132 (Suppl 3):A11594 http://circ.ahajournals.org/content/132/Suppl_3/A11594

5. Scirica B., Bansilal S., Davoudi F. et al. Safety of ticagrelor in patients with baseline conduction abnormalities: A PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) analysis. American Heart Journal 2018; 202:5-60 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002870318301431

6. Wallentin L., Becker R., Budaj A. Et al. for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361:1045-1057 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0904327